lunedì 30 dicembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Approfondimento - Colonne di Dominanza Oculare ed altre Stranezze

Pag 711 del Testo

Le Colonne di Dominanza Oculare (o Striscie o Bande, dipende da come vengono osservate) sono una caratteristica peculiare di alcuni Primati, in particolare degli Esseri Umani e dei Macachi, e di alcuni Carnivori, in particolare Gatti e Furetti.

[ci sorge la domanda del perché loro e non altri? ]

Per molti anni, i Ricercatori hanno ritenuto che gli Input dai due Occhi fossero inizialmente sovrapposti nello Strato IV della Corteccia Visiva di queste Specie e che la Separazione in Colonne alternate fosse basata sul Confronto di Attività prodotta nella Retina.

Molto recentemente tuttavia, questo convincimento è stato messo a dura prova osservando che gli Input specifici da ciascun Occhio alla Corteccia Visiva dei Furetti possono essere rilevati anche quando lo Sviluppo ha luogo senza che avvenga alcuna Attività Retinale.

Questa Scoperta suggerisce che sono i Meccanismi di Orientamento Molecolare, più che gli Schemi di Attività, a determinare la Separazione in Strisce di Dominanza Oculare.

E' importante riconoscere però che alcuni problemi nello Sviluppo possono avere più di una Soluzione.

Le diramazioni dell'Albero dell'Evoluzione dei Mammiferi che portano ai Primati ed ai moderni Carnivori cominciarono a divergere 95 milioni di anni fa.

Dal momento che molti altri Mammiferi hanno perduto la Strutturazione in Colonne di Dominanza Oculare, i Biologi dell'Evoluzione ritengono che le Colonne di Dominanza Oculare nei Carnivori e nei Primati si sono evolute separatamente, per cui dobbiamo usare cautela nel generalizzare i Meccanismi di Formazione della Dominanza Oculare.

Questo punto fu chiaramente illustrato dagli Studi condotti sulle Rane a tre occhi da Martha Constantine-Paton e dai suoi Studenti negli anni '80, all'epoca alla Princeton University.

E' evidente che in natura le Rane non hanno tre occhi, di solito ne hanno due, e ciascuna Retina proietta gli Assoni esclusivamente al Tetto del Mesoencefalo Ottico Controlaterale.

Tuttavia, trapiantando un Occhio in via di formazione da un Embrione di Rana all'area del Prosencefalo di un altro Embrione di Rana, i Ricercatori riuscirono a creare una situazione in cui due Proiezioni Retinali erano costrette a Crescere insieme verso lo stesso Tetto del Mesoencefalo (Figura A, parte (a)).

Sorprendentemente, gli Input si Separavano in Strisce che somigliavano molto agli Schemi di Dominanza Oculare presenti nella Corteccia Striata delle Scimmie (Figura A, parte (b)).

Se l'Attività Retinale veniva bloccata, tuttavia, gli Assoni provenienti dai due Occhi si mescolavano rapidamente.

Questo Esperimento dimostra che delle Differenze nella Attività Retinale possono in effetti essere usate per Separare gli Input, come suggeriscono i modelli Hebbiani di Sviluppo.

[Questo è il documento originale della Pubblicazione dell'Esperimento di Martha Constantine-Paton]

martedì 10 dicembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Il Riordino delle Sinapsi in Funzione dell'Attività - La Separazione Sinaptica

Pag 709-712 del Testo.

La Precisione del Cablaggio che viene raggiunta mediante Chemioattrattanti e Chemiorepellenti è notevole.

Tuttavia in alcuni Circuiti la Rifinitura delle Connessioni Sinaptiche sembra necessitare di Attività Neurale.

Un esempio classico è la Separazione degli Input Specifici dell'Occhio nell'LGN dei gatti.



  1. Separazione degli Input della Retina all'LGN
    I primi Assoni a raggiungere l'LGN usualmente sono quelli provenienti dalla Retina Controlaterale, ed essi si diffondono fino ad occupare l'intero Nucleo Genicolato Laterale.
    Qualche tempo dopo, giungono le Proiezioni Ipsilaterali [si faccia riferimento all'immagine di copertina del Blog] e si mescolano con le Proiezioni dell'Occhio Controlaterale.
    A questo punto gli Assoni provenienti dai due Occhi, si Separano nei Domini Specifici per l'Occhio che sono caratteristici dell'LGN Adulto.

    Se viene Silenziata l'Attività Retinale con la TTX (Tetrodotossina di cui abbiamo parlato in questo articolo) viene inibito questo Processo di Separazione, (ricordiamoci che l'Effetto della TTX è quello di bloccare i Potenziali d'Azione).

    Qual'è la Sorgente dell'Attività? E come gestisce la Separazione?

    Poiché la Separazione si verifica nel grembo materno, prima ancora dello Sviluppo dei Fotorecettori, è evidente che la Separazione non può essere Guidata da Stimoli Luminosi.
    Sembra piuttosto che le Cellule Gangliari della Retina siano spontaneamente Attive durante questo periodo dello Sviluppo Fetale.

    Comunque questa Attività non è casuale.
    Alcuni Studi condotti da Carla Shatz ed i suoi colleghi della Stanford University indicano che le Cellule Gangliari della Retina si innescano in "Onde" quasi-sincrone che si diffondono attraverso la Retina.
    L'Origine dell'Onda e la sua Direzione di Propagazione possono essere casuali ma durante ogni onda, l'Attività di una Cellula Gangliare è altamente Correlata con l'Attività delle Cellule vicine.
    E dal momento che queste onde vengono generate indipendentemente nelle due Retine, gli Schemi di Attività che ne derivano nei due Occhi sono tra loro Scorrelati.

    [Questo è l'articolo di Carla Shatz in cui parla delle "Onde" di Attività]

    Si crede che la Separazione Sinaptica dipenda da un Processo di Stabilizzazione Sinaptica per cui vengono conservati solo i Terminali Retinali che sono Attivi contemporaneamente come i loro Neuroni Postsinaptici Obiettivo nell'LGN.
    Questo Meccanismo ipotetico di Plasticità Sinaptica fu formulato per la prima volta dallo Psicologo Canadese Donald Hebb negli anni '40.
    Di conseguenza, le Sinapsi che possono essere modificate in questo modo sono dette Sinapsi di Hebb, ed i Riordinamenti Sinaptici di questo tipo sono detti Modifiche Hebbiane.

    Sulla base di questa Ipotesi, ogni volta che un'Onda di Attività Retinale guida un Neurone Postsinaptico nell'LGN ad innescare dei Potenziali di Azione, le Sinapsi tra Input dato da Cellula Gangliare della Retina e Neurone Postsinaptico Obiettivo nell'LGN vengono stabilizzate.
    (Si faccia riferimento alla figura seguente)



    Dal momento che l'Attività nei due Occhi non si verifica contemporaneamente, gli Input competeranno con un Processo basato su un Algoritmo del tipo "Il vincitore prende tutto" che andrà avanti finché uno degli Input [rappresentati dalle Presinapsi illustrate in figura] rimarrà e l'altro verrà eliminato.

    Gli Input Retinali che casualmente capitano nello Strato LGN inappropriato sono i "perdenti" poiché la loro Attività non è consistentemente Correlata con la Risposta Postsinaptica più forte (che viene evocata dall'Attività dell'altro Occhio).

    Ora esploreremo alcuni Meccanismi Potenziali per una tale Modifica Sinaptica basata sulla Correlazione.
  2. Separazione degli Input dell'LGN alla Corteccia Striata
    Nella Corteccia Striata delle scimmie e dei gatti (ma non in molte altre Specie, inclusa la Specie Umana), gli Input dai Neuroni dell'LGN che servono i due Occhi sono Separati in Colonne di Dominanza Oculare.
    Questa Separazione si verifica prima della Nascita e sembra essere dovuta ad una Combinazione di Segnali di Orientamento Molecolare e Differenze di Attività Retinale (si veda il prossimo articolo sulle Colonne di Dominanza Oculare).

    Senza tenere conto di come si formano le Colonne di Dominanza Oculare, tuttavia, va detto che il fatto che vi sia una Separazione non implica che gli Assoni perdano la loro abilità a Crescere o Ritirarsi.

    La Plasticità delle Colonne di Dominanza Oculare dopo la Nascita può essere notevolmente dimostrata attraverso una Manipolazione Sperimentale praticata da Wiesel e Hebb [che da animalista mi disturba non poco], detta Deprivazione Monoculare in cui una palpebra viene chiusa e sigillata [giuro mi sa di esperimento nazista, ma purtroppo, la Scienza progredisce anche in questo modo].
    Se la Deprivazione Monoculare viene iniziata immediatamente dopo la Nascita, il risultato sorprendente è che le Colonne dell'Occhio aperto si ampliano mentre quelle dell'Occhio chiuso si restringono. (Come si vede in figura).



    Fortunatamente [anche per la povera bestiola oggetto dell'esperimento], l'effetto della Deprivazione Monoculare è reversibile, basta [per tempo] chiudere l'altro Occhio e riaprire l'Occhio Deprivato in precedenza.

    Il Risultato di questa Inversione di Occlusione è l'ampliamento delle Colonne di Dominanza Oculare dell'Occhio precedentemente Deprivato che si erano ristrette e dualmente il restringimento dell'Occhio che era rimasto aperto e che ora è chiuso.

    Pertanto gli Assoni dell'LGN e le loro Sinapsi nello Strato IV sono altamente dinamici, anche dopo la Nascita.
    Si tenga presente che questo tipo di Riordino Sinaptico non è tanto Dipendente dall'Attività Neuronale, bensì è Dipendente dall'Esperienza, poiché è in relazione con la Qualità degli Stimoli Sensoriali Ambientali.

    La Plasticità delle Colonne di Dominanza Oculare tuttavia non si verificherà più nel corso della Vita.
    Hubel e Wiesel scoprirono che se la Deprivazione viene attuata più tardi nel corso della Vita dell'Individuo, non si riscontra alcun Effetto Anatomico nello Strato IV.

    Quindi esiste un Periodo Critico per questo tipo di Modifiche Strutturali.

    Nei Macachi, il Periodo Critico per la Plasticità Anatomica dello Strato IV rientra nelle prime 6 settimane di Vita.
    Alla fine del Periodo Critico, gli Afferenti dall'LGN apparentemente perdono la loro capacità di Crescita e Ritrazione, ed in un certo senso sono "cementati" sul posto [diciamo più tecnicamente che il Cablaggio si è Consolidato ].

    E' importante sottolineare che ci sono diversi Periodi Critici durante lo Sviluppo [quindi esistono intervalli entro i quali si possono verificare fenomeni di Separazione e Riordino Sinaptico o Plasticità Anatomica di determinate Aree del Cervello, e si deduce che questi intervalli sono disgiunti, ovvero tra un intervallo Critico ed un altro si hanno fasi inerti].
    Si tratta di Periodi specifici durante i quali l'Esito dello Sviluppo è influenzato dall'Ambiente (come vedremo in un prossimo articolo).
    Nella Corteccia Visiva, la fine del Periodo Critico per la Plasticità Anatomica dello Strato IV non significa che l'Esperienza Visiva non sia più in grado di Influenzare lo Sviluppo Corticale.

    Come vedremo, le Sinapsi nella Corteccia Striata restano Modificabili dall'Esperienza fino all'Adolescenza ed anche oltre.

    [Questo è l'articolo in cui si descrivono gli Esperimenti di Wiesel e Hebb]

domenica 8 dicembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Il Riordino delle Sinapsi in Funzione dell'Attività

Pag 708-709 del Testo.

Si immagini un Neurone avente la seguente struttura Input-Output


  1. Output: Sei Sinapsi
  2. Input: Due Neuroni Presinaptici A e B.
E si faccia riferimento alla figura seguente.



a) Un Riordino potrebbe consistere [un Riordino diciamo "bilanciato" ] nell'avere tre Sinapsi in Input sul Dendrite da ciascuno dei Neuroni, A e B. Come vediamo nell'immagine a sinistra.
b) Un altro Riordino invece può essere eseguito come si vede a destra. Ossia una sola Sinapsi in Input sul Dendrite da A, e cinque da B.

Il Passaggio dallo Stato a) allo Stato b) è detto Riordino Sinaptico

[Seguite questa animazione interessante da Youtube, si hanno un certo numero di Assoni provenienti da diversi Neuroni, Arancio, Verde, Fucsia, Blu, Azzurro. Nell'ordine scompaiono tutti fino a mantenere solo le Sinapsi del Neurone Azzurro ].

Si ha evidenza di un notevole e diffuso Riordino Sinaptico che avviene in un Cervello immaturo. 

Il Riordino Sinaptico è il passo finale nel Processo di Selezione del Percorso. 

A differenza dei passi precedenti nella Formazione dei Percorsi, il Riordino Sinaptico si verifica come Conseguenza di Attività Neurale e Trasmissione Sinaptica

[Quindi è un Processo che si verifica per così dire dopo che le Sinapsi, ed in definitiva i Neuroni Connessi hanno cominciato a "funzionare" ed utilizza questa Comunicazione per valutarne la Portata Informativa e quindi Dimensionare i vari "canali di Comunicazione" costituiti dal numero di Sinapsi ].

Nel Sistema Visivo, parte di questa Configurazione in Funzione dell'Attività Neurale si verifica prima della Nascita, in Risposta a Scariche Neuronali spontanee.

Tuttavia un significativo Sviluppo Funzione dell'Attività Neurale si verifica dopo la Nascita ed è profondamente influenzato dalle Esperienze Sensoriali dell'Infanzia.
Pertanto si riscontra che il massimo delle prestazioni del Sistema Visivo viene determinato da una significativa estensione della qualità dell'Ambiente Osservabile [dalla qualità degli Stimoli Visivi a cui il soggetto viene sottoposto] durante il primo periodo Postnatale.

Noi, nel vero senso della parola, impariamo a Vedere durante un Periodo Critico dello Sviluppo Postnatale.

I Neuroscienziati che hanno aperto la strada in questo campo non sono altri che David Hubel e Torsten Wiesel i quali, se ricordiamo quanto detto nel Cap X [che trascriveremo successivamente] hanno anche gettato le basi per la nostra attuale comprensione del Sistema Visivo Centrale nel Cervello Adulto.
Nel 1981 hanno condiviso il Premio Nobel per la Medicina con Roger Sperry [di cui abbiamo parlato sia riguardo allo Split Brain qui che recentemente in merito agli esperimenti sulla Crescita Assonale qui ].

Furono usati negli Esperimenti di Hubel e Wiesel Macachi e Gatti [povere bestiole] come Modelli per gli Studi sullo Sviluppo del Sistema Visivo in Funzione dell'Attività Neuronale dal momento che, come per gli Esseri Umani, entrambe queste Specie hanno una buona Visione Binoculare.

In Studi recenti sono stati impiegati dei Roditori dal momento che si considerano più adatti per l'investigazione dei Meccanismi Molecolari sottostanti.

[questo è l'articolo che riassume gli Studi di Hubel e Wiesel nel 1962 sulla Visione Binoculare ]

sabato 7 dicembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - L' Eliminazione delle Cellule e delle Sinapsi - Cambiamento nella Capacità Sinaptica

Pag 707-708 del Testo

Ciascun Neurone può recepire sui propri Dendriti e Soma un numero finito di Sinapsi.

Questo numero è la Capacità Sinaptica del Neurone.

Lungo il Sistema Nervoso, la Capacità Sinaptica raggiunge un picco durante lo Sviluppo e tende a ridursi man mano che il Neurone matura.

Ad esempio, nella Corteccia Striata di tutte le Specie esaminate fino ad ora, la Capacità Sinaptica dei Neuroni immaturi supera di circa il 50% quella dei Neuroni adulti.
In altri termini, i Neuroni della Corteccia Visiva nel Cervello dei neonati ricevono 1,5 volte più Sinapsi dei Neuroni adulti.

Ma quando i Neuroni Corticali perdono tutte queste Sinapsi?

Gli Scienziati Jean-Pierre Bourgeois e Pasko Rakic dell'Università di Yale [Yale University School of Medicine] hanno condotto uno Studio dettagliato per rispondere a questa domanda basandosi sulla Corteccia Striata dei Macachi.
Essi scoprirono che la Capacità Sinaptica rimaneva pressoché costante nella Corteccia Striata dall'Infanzia fino alla prima Pubertà.
Tuttavia, nel periodo della successiva Adolescenza, la Capacità Sinaptica decresceva molto rapidamente, di quasi il 50% in circa 2 anni.
Un rapido calcolo rivelò un fatto sorprendente: La perdita di Sinapsi nella Corteccia Visiva Primaria durante l'Adolescenza si verifica ad una frequenza di 5000 Sinapsi al secondo! (Non ci stupisce allora il fatto che l'Adolescenza è un periodo così 'snervante' ).

[Questo è l'articolo che riassume lo Studio condotto dagli Scienziati]

Ancora una volta la Giunzione Neuromuscolare è stata un utile modello per lo Studio della Eliminazione Sinaptica.
All'inizio una Fibra Muscolare può ricevere Input da vari differenti Motoneuroni.
Alla fine, tuttavia, questa Innervazione Polineuronale viene persa, e ciascuna Fibra riceve un Input Sinaptico da un singolo Motoneurone Alpha (Si veda la parte (a) della figura qui sotto).

Questo processo è Regolato dalla Attività Elettrica nel Muscolo.

Il Silenziamento dell'Attività della Fibra Muscolare conduce ad una Conservazione dell'Innervamento Polineuronale, mentre la Stimolazione [Elettrica] del Muscolo accelera l'Eliminazione di tutti tranne un solo Input.

Attente Osservazioni hanno rivelato che il primo Cambiamento durante l'Eliminazione delle Sinapsi è la perdita dei Recettori Postsinaptici di Acetilcolina (AChR ovvero Recettori Postsinaptici Colinergici [di cui abbiamo già parlato in questo articolo ]), seguito dallo smontaggio del Terminale Presinaptico e dalla Ritrazione del Ramo dell'Assone.

Cosa provoca la Scomparsa del Recettore?

La Risposta sembra essere la insufficiente Attivazione del Recettore in un Muscolo altrimenti Attivo.
Se i Recettori sono parzialmente bloccati con Alpha-Bungarotossina (si veda articolo Cap V), si ritraggono verso l'interno del Terminale Postsinaptico ed il sovrastante Terminale Assone si ritira (si veda la parte (b) della figura qui sotto).

Tuttavia, se tutti i Recettori AChR sono bloccati, la Sinapsi rimane, dal momento che anche il Muscolo è Silente.

[quindi ricapitolando, se una parte dei Recettori lavora ma a ritmo insufficiente, i Recettori si ritirano e l'Assone pure, ma se i Recettori sono totalmente bloccati, essi non si ritirano, tutto viene "congelato" e l'Assone non si accorge e resta connesso ].

Come vedremo nel prossimo articolo, un Processo simile si verifica durante il Perfezionamento delle Connessioni nell'SNC.


mercoledì 4 dicembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - L' Eliminazione delle Cellule e delle Sinapsi - La Morte delle Cellule

Pag 706-707 del Testo.

Intere popolazioni di Neuroni vengono sterminate durante la Formazione dei Percorsi, un Processo noto come Morte Programmata delle Cellule [o Apoptosi].

Dopo che gli Assoni hanno raggiunto i loro Obiettivi ed iniziata la Formazione delle Sinapsi, c'è un progressivo declino nel numero di Assoni e Neuroni Presinaptici.

La Morte delle Cellule è frutto della competizione per i Fattori Trofici [anche noti come Fattori di Crescita], sostanze a sostegno della Vita che sono prodotte in quantità limitate dalle Cellule Obiettivo.

Si ritiene che questo Processo produca l'appropriata combinazione di Neuroni Presinaptici e Postsinaptici. (Come illustrato nella figura seguente).


Un Peptide chiamato Fattore di Crescita Nervoso (o in Inglese Nerve Growth Factor, acronimo NGF) fu il primo Fattore Trofico ad essere identificato negli anni '40 dalla Biologa Rita Levi-Montalcini.

[vedi che qualcosa di buono l'ha fatto, poi in tarda età si è rovinata la reputazione facendo ripetutamente la stampella al governo Prodi dopo essere stata nominata Senatrice a Vita, magari la colpa è di chi ha creato la carica di Senatore a Vita e di chi le ha conferito tale titolo mettendo in politica una persona che avrà anche dei meriti scientifici ma valore e conoscenze politiche praticamente nulli]

l'NGF è prodotto dagli Obiettivi degli Assoni nella Divisione Simpatica dell'ANS.

La Levi-Montalcini e Stanley Cohen scoprirono che l'iniezione in topi appena nati di Anticorpi in grado di attaccare l'NGF determinava una totale degenerazione dei Gangli Simpatici [ovvero i Gangli della Divisione Simpatica dell'ANS].

L'NGF prodotta e rilasciata dal Tessuto Obiettivo, viene Captata dagli Assoni Simpatici e Trasportata in modo Retrogrado, ed agisce per promuovere la Sopravvivenza del Neurone.

Se invece il Trasporto dell'Assoplasma è perturbato, il Neurone muore, nonostante venga rilasciato l'NGF dal Tessuto Obiettivo.

Questo lavoro pionieristico fece ottenere alla Levi-Montalcini e Cohen il Nobel nel 1986.

[qui la pubblicazione dei lavori di Cohen e Levi-Montalcini ]

L'NGF è un membro di una Famiglia di Proteine Trofiche tra loro imparentate che vengono complessivamente indicate con il termine di Neurotrofine.
Questa Famiglia include le Proteine:

  1. NT-3
  2. NT-4
  3. Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF in italiano "Fattore Neurotrofico derivato dal Cervello"), il quale è importante per la Sopravvivenza dei Neuroni Corticali Visivi.
Le Neurotrofine agiscono su specifici Recettori di Superficie Cellulare. 
Molti di questi Recettori sono dei Recettori Tirosin Chinasici (RTK) che sono Proteine Attivate dalle Neurotrofine, chiamati Recettori TRK [attenzione all'inversione delle lettere, sono due cose distinte], che Fosforilano l'Amminoacido Tirosina residua sulle loro Proteine di Substrato (Si faccia riferimento al Capitolo VI del Testo).
Questa Reazione di Fosforilazione Stimola una Reazione a Catena di Secondi Messaggeri che alla fine determinano l'Alterazione dell'Espressione Genica nel Nucleo della Cellula.

La descrizione della Morte di una Cellula "Programmata" durante lo Sviluppo riflette il fatto che è effettivamente una conseguenza di Istruzioni Genetiche di "Autodistruzione".
L'importante scoperta dei Geni della Morte Cellulare compiuta da Robert Horvitz al MIT ha ricevuto il Premio Nobel nel 2004.
Ora sappiamo che le Neurotrofine salvano i Neuroni perché spengono il Programma Genetico di Autodistruzione.
L'Espressione Genica di Geni della Morte Cellulare porta i Neuroni alla Morte mediante un processo detto Apoptosi [vedi inizio articolo], che in pratica è il disassemblamento sistematico del Neurone [una sorta di riciclo o fagocitazione].

L'Apoptosi si differenzia notevolmente dalla Necrosi. Infatti nel caso della Necrosi la Morte delle Cellule è Accidentale ed è provocata da Lesioni alla Cellula.

La Ricerca sulla Morte Cellulare Neuronale procede a passo spedito, alimentata dalla speranza di poter recuperare dei Neuroni morenti in Disturbi Neurodegenerativi come il Morbo di Alzheimer o la Sclerosi Laterale Amiotrofica (dei quali si occupa il Cap II ed il Cap XIII del Testo, e che saranno oggetto di Articoli nella fase di ripasso).

[Ecco l'articolo originale di Horvitz in cui si parla dei Geni CED-3 e CED-4 presenti nel nematode Caenorhabditis Elegans, CED-4 è equivalente al Gene Umano APAF1, CED-3 codifica una Proteina simile alla Interleuchina 1 Beta ovvero IL1B]

venerdì 29 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Di Speciale Interesse - Il Mistero dell'Autismo

Pag 706 del Testo.

L'Autismo è un Disturbo dello Sviluppo degli Esseri Umani caratterizzato da uno Schema Ripetitivo e Stereotipato del Comportamento ed una menomazione nella Comunicazione e nelle Interazioni Sociali.

Anche se i bambini colpiti dalla Malattia alla Nascita sembrano normali, i primi Sintomi appaiono gradualmente nell'arco dei primi 3 anni di Vita.

Tra i Segni che vengono immediatamente notati dai genitori si ha:

  1. Mancanza dell'Eloquio (entro i primi 16 mesi di Vita)
  2. Uno scarso Contatto Visivo [lo scambio di sguardi tra due persone]
  3. Incapacità a giocare con i giocattoli 
  4. Attaccamento Ossessivo ad un giocattolo o ad un oggetto
  5. Mancanza del Sorriso.
L'Insorgere graduale dell'Autismo suggerisce che avvenga una Alterazione del Percorso dello Sviluppo Cerebrale, e le Ricerche attuali confermano questa Ipotesi. 

Studi eseguiti attraverso l'Imaging mostrano che i bambini Autistici tendono ad avere una Crescita accelerata del Cervello, sia della Materia Grigia che della Materia Bianca, durante la prima Fase Postnatale dello Sviluppo.
Questa Scoperta suggerisce che i Cervelli dei bambini Autistici hanno troppi Neuroni e troppi Assoni, anche se è possibile che avvengano anche dei Cambiamenti nelle Glia.

[Si avete letto bene, avere troppi Neuroni e Assoni non è una buona cosa].

Sebbene le Cause dell'Autismo siano sconosciute, vi sono delle evidenze che indicano chiaramente che alcuni Geni aumentano il di Rischio di Insorgenza della Malattia nei bambini.

Un Fattore di Rischio Genetico è la Mutazione nel Gene che Codifica una Proteina chiamata FMRP.
La mancanza della Proteina FMRP provoca la Sindrome dell'X Fragile [anche nota come Sindrome di Martin-Bell o FRAX], una forma di Ritardo Mentale (si veda articolo in merito), ma che aumenta notevolmente le probabilità di Sviluppare Autismo, da 1 ogni 500 per la popolazione in generale a 1 ogni 5 nei Bambini con la FRAX.

L'FMRP di norma agisce come freno sulla Sintesi Proteica nei Neuroni.
In assenza di questa Proteina, [gioco di parole] viene prodotto un quantitativo eccessivo di Proteine.

La Crescita del Cervello viene Controllata dal Bilanciamento tra Genesi e Distruzione di Cellule, Assoni, le Sinapsi e le Proteine che li comprendono.

 [Proteine che comprendono Cellule, Assoni, Sinapsi, o viceversa sono le Cellule, Assoni, Sinapsi che comprendono queste Proteine? Dal testo la cosa non è chiara]

Le Mutazioni che Sbilanciano questo Processo, come una eccessiva Genesi o una ridotta Distruzione, può condurre alla Crescita anormale del Cervello che alla fine comporta in definitiva una Menomazione nel Comportamento, Comunicazione e Interazioni Sociali che sono caratteristiche dell'Autismo.

I Neuroscienziati sperano che la comprensione di come di norma il Cervello viene Cablato possa suggerire Terapie per correggere la alterata Traiettoria della Crescita Cerebrale nei Bambini a rischio di Autismo.

lunedì 25 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Di Speciale Interesse - Perchè gli Assoni del nostro SNC non si rigenerano?

Pag 705 del Testo

A confronto con gli altri Vertebrati, i Mammiferi appaiono sotto vari aspetti più fortunati.

Abbiamo una Capacità di Calcolo ed una Flessibilità Comportamentale della quale i nostri lontani cugini acquatici, Pesci ed Anfibi, sono assolutamente privi.

Tuttavia, in un aspetto molto importante, Pesci e Rane hanno un vantaggio notevole, la Ricrescita di Assoni nell'SNC Adulto dopo una lesione.

[E ti pare poco]

Se si taglia il Nervo Ottico in una Rana, esso Ricresce e si Riattacca. Ma se fai la stessa cosa in un Essere Umano, resterà cieco per sempre.

Naturalmente i nostri Assoni Crescono su lunghe distanze nel Primo Sviluppo. Ma qualcosa accade subito dopo la Nascita, che rende l'SNC, in particolare la Materia Bianca, un ambiente ostile per l'ulteriore Crescita degli Assoni.

Quando viene tagliato un Assone, il Segmento Distale [ossia quello periferico] degenera perché viene isolato dal Soma. Ma la punta mozzata del Segmento Prossimale [ossia quello prossimo al Soma ed in generale alla Sorgente, al Nucleo, al Centro] inizialmente Risponde emettendo Coni di Crescita.
Nell'SNC dei Mammiferi Adulti, purtroppo, questa Crescita fallisce.

Ma non nell'SNP [Sistema Nervoso Periferico]. Se a qualcuno è capitato di avere un taglio profondo che ha reciso un Nervo Periferico, avrà avuto modo di verificare che alla fine nella Pelle Denervata ritorna la Sensibilità.
Questo succede perché gli Assoni dell'SNP sono in grado di Rigenerarsi anche su grandi distanze.

Sorprendentemente, la Differenza principale tra l'SNC e l'SNP dei Mammiferi non è nei Neuroni. Un Assone delle Cellule Gangliari della Radice Dorsale si Rigenera nel Nervo Periferico, ma quando viene colpita l'Area dell'SNC nel Corno Dorsale, la Crescita si arresta.

Viceversa, se un Assone di un Motoneurone ALPHA dell'SNC è reciso in zona Periferica, Ricrescerà verso il suo Obiettivo. Ma se viene reciso nell'SNC non vi sarà alcuna Rigenerazione [Purtroppo per via di quello che è successo a mia madre con la Gliasi del Ponte e Bulbo conosco fin troppo bene questa condizione ].

Quindi a quanto pare, la Differenza Critica sembra essere nel diverso ambiente dell'SNC rispetto all'SNP.
Questa ipotesi fu testata in una serie di importanti Esperimenti che furono condotti da Albert Aguayo ed i suoi Colleghi del Montreal General Hospital agli inizi degli anni '80.
Essi dimostrarono che gli Assoni del Nervo Ottico che si erano spezzati possono Ricrescere su grandi distanze se ad essi viene affiancato un Innesto di Nervo Periferico su cui Ricrescere assieme! Come illustrato dalla Figura seguente:



[Chissà se questo si può fare anche per quanto riguarda altre Aree Cerebrali].

Ma qual'è la differenza tra Nervi Cranici e Nervi Periferici?

E' diverso il tipo di Cellula Gliale Mielinante;
  1.  Nell'SNP sono le Cellule di Schwann
  2. Nell'SNC sono le Oligodendroglia [O Oligodendrociti]
(Si faccia riferimento al Cap. II del Testo).
[Questo è l'articolo di Albert Aguayo in cui si pubblicano i risultati indicati sopra]

Alcuni Esperimenti eseguiti da Martin Schwab dell'Università di Zurigo hanno dimostrato che i Neuroni dell'SNC Cresciuti in una Coltura Tissutale estendono i loro Assoni lungo Substrati preparati da Cellule di Schwann, ma non lungo Oligodendroglia dell'SNC e Mielina.
Questa Scoperta portò alla Ricerca dei Fattori Gliali che Inibiscono la Crescita Assonale, e venne finalmente identificata una Molecola chiamata Nogo all'inizio del 2000.
A quanto pare la Nogo viene rilasciata quando gli Oligodendroglia sono danneggiati.
Gli Anticorpi si Attivano contro il Nogo e neutralizzano l'Attività di Soppressione della Crescita esercitata dalla Molecola Nogo.
Schwab ed i suoi Colleghi iniettarono l'Anticorpo Anti-Nogo (chiamato IN-I o IN-1) in ratti adulti dopo che avevano subito lesioni al Midollo Spinale.
Questo trattamento Abilitò il 5% degli Assoni recisi a Rigenerarsi, una quantità modesta forse, ma sufficiente per permettere all'animale di dare segni di recupero.
Gli stessi Anticorpi sono stati usati per localizzare il Nogo nel Sistema Nervoso.
Questa Proteina è Sintetizzata dagli Oligodendroglia nei Mammiferi, ma non nei Pesci, e non si trova nelle Cellule di Schwann.

[Questo è l'abstract dell'articolo su Pubmed, per visualizzare tutto l'articolo bisogna registrarsi, le pubblicazioni Pubmed sono a pagamento]

Uno degli ultimi passi nel Cablaggio del Cervello dei Mammiferi è costituito dall'Avvolgimento degli Assoni appena formati nella Mielina.
Questo ha l'Effetto benefico di velocizzare la Conduzione dei Potenziali di Azione [tramite i Nodi di Ranvier] ma questo ha un costo pesante, appunto, l'Inibizione della Crescita Assonale dopo una Lesione!

La perdita della Rigenerazione Assonale nell'SNC Adulto venne accettata dai Neurologi nell'ultimo secolo come un fatto triste della Vita.

Tuttavia, la nostra recente comprensione delle Molecole associata alla capacità di Stimolare o Inibire la Crescita Assonale nell'SNC offre delle speranze che nel XXI secolo si possano realizzare dei Trattamenti che siano dedicati a promuovere la Rigenerazione Assonale nel Cervello Umano danneggiato e nel Midollo Spinale.

[Quello che serve a mia madre]. 

domenica 24 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - L' Eliminazione delle Cellule e delle Sinapsi

Pag 704 del Testo.

I Meccanismi della Formazione dei Percorsi di cui abbiamo discusso sono sufficienti per stabilire un considerevole Ordine nelle Connessioni del Cervello del Feto.

Ad esempio nel Sistema Visivo, questi Meccanismi garantiscono che:


  1. Gli Assoni Retinali raggiungono l'LGN.
  2. Gli Assoni dell'LGN raggiungono lo Strato IV della Corteccia Striata. 
  3. Gli Assoni ai punti 1 e 2 formano Sinapsi nei loro Obiettivi nell'Ordine Retinotopico appropriato. 
Ma l'impresa di Cablare insieme il Sistema Nervoso non è ancora finita. Dopo questo, segue un prolungato periodo di Sviluppo, che inizia da prima della Nascita per arrivare fino all'Adolescenza, fase durante la quale queste Connessioni vengono rifinite. 

Può apparire sorprendente che una delle rifiniture più significative consiste nella Riduzione su Larga Scala di tutte le Sinapsi e Neuroni di nuova formazione. 

Lo Sviluppo appropriato delle Funzioni Cerebrali richiede un accurato Bilancio tra la Genesi e la Eliminazione delle Cellule e delle Sinapsi. 

(Si faccia riferimento anche al prossimo articolo).

giovedì 21 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Il Percorso della Scoperta - Tutte le Strade portano [a Roma? No! ] alla Netrina (di Marc Tessier Lavigne)

Riprendo l'articolo originale scritto da Marc Tessier Lavigne al quale aggiungo qualche semplice considerazione.

Siamo a pag. 701 del Testo.

"Non avevo messo in conto di studiare lo Sviluppo del Cervello. Avevo una base culturale in Matematica e Fisica [non dissimile dal sottoscritto, e come per il sottoscritto egli aggiunge:]

Venni attratto dal Cervello visto come Computer Supremo, scegliendo per i miei Studi di Laurea la Investigazione del Processamento della Informazione da parte dei Circuiti della Retina.

Ma durante le Rilevazioni eseguite sui Neuroni sulle Sezioni della Retina, il mio interesse per le Funzioni Cerebrali venne gradualmente sostituito dal maggior fascino indotto dalla questione su come fosse possibile un simile intricato groviglio di Connessioni si potesse formare in modo ripetibile durante lo Sviluppo.

Il problema del Cablaggio del Cervello è ovviamente una storia illustre.

Venne posta alla fine del XIX secolo da Ramon y Cajal, che fornì una risposta che a livello Cellulare era abbastanza corretta. Secondo Ramon y Cajal i Coni di Crescita alle Estremità degli Assoni in via di Sviluppo, erano spinti verso i loro Obiettivi da Segnali di Orientamento specifici nell'Ambiente Embrionale, inclusi i Fattori Chemioattrattanti prodotti dalle Cellule Obiettivo. Nonostante fosse una Teoria suggestiva [e che poi si rivelò vera ] essa non venne immediatamente accettata

[ Osservazione doverosa: la Storia della Scienza è piena di questi casi, di ritardi dati dai dogmatici, dagli scettici, o semplicemente dagli inetti, che dalle loro cattedre, talvolta ottenute in modo non propriamente meritocratico, finiscono con il fare intralcio al Progresso Scientifico, e quindi vediamo Teorie valide che vengono ritardate di anni, o addirittura di decenni, in questo caso addirittura passerà oltre un secolo prima della sua verifica, e questo perché osteggiate dai notabili di turno. La Rete oggi permette di trovare percorsi alternativi a Teorie alternative, che molto spesso si rivelano valide ].

Dal 1800 occorre attendere gli anni '80 del XX secolo per avere una validazione Scientifica della Teoria di Ramon y Cajal, della sua geniale intuizione. Vi fu l'evidenza definitiva che gli Assoni in via di Sviluppo vengono accuratamente guidati e che esistono attività Chemioattrattanti nell'Embrione.

A quell'epoca avevo raggiunto Tom Jessell in qualità di Borsista Postdottorato, ed io assieme ai miei colleghi contribuimmo a questa verifica fornendo la prova dell'esistenza di un Fattore Chemioattrattante nell'SNC, prodotto da Cellule nel Midollo Spinale Ventrale.

A quel punto la sfida era nell'individuare i Segnali di Orientamento Assonale veri e propri. O almeno così pensavo.
A quell'epoca, l'idea prevalente era che già sapevamo la soluzione: i Segnali di Orientamento Assonale erano semplicemente differenti combinazioni di Fattori identificati da poco, comprese le Molecole della Matrice Extracellulare e della Adesione Cellulare.

Il fatto che nei topi o mosche mutanti vi fossero pochi o nulli difetti di Orientamento fu interpretato come conferma della massiva ridondanza dei Meccanismi di Orientamento, piuttosto che come indicazione che non avevamo ancora isolato i Fattori di Orientamento chiave.

L'aver isolato il Chemioattrattante nel Midollo Spinale Ventrale quindi non venne considerato un buon progetto per un Professore Assistente principiante, come ero io allora.

Oltre al rischio relativo al tentativo di Purificazione Biochimica eseguito su una piccola porzione di Tessuto, si riteneva che la soluzione trovata non sarebbe stata di alcun interesse se si trattava semplicemente di una combinazione di Molecole già conosciute. Ma non mi scoraggiai.
Gli effetti del Chemioattrattante sugli Assoni Responsivi in vitro è impressionante. Mediante esso, fuoriesce alle giunture per poter crescere, senza di esso, non riesce a venire fuori.
Ed esso è altamente specifico: non vi sono altri fattori conosciuti all'epoca che potevano simulare questo effetto.
Questa potenza e specificità mi convinsero che sarebbe valsa la pena di identificare quel Fattore.

La scoperta di una tale Attività negli estratti dei Cervelli embrionali forniva una ben più abbondante sorgente per la Purificazione che non il Midollo Spinale.

Facendo ragionevoli ipotesi in merito all'Attività specifica del Fattore, stimai che sarebbe stato possibile Purificarlo da circa 5000 Cervelli di pulcino, un numero gestibile [poveri pulcini!]

Alla fine, tuttavia, quello che mi convinse a scommettere tutto sulla possibilità di isolare il Fattore fu il convincimento che non ci poteva essere nessun'altra cosa che nemmeno lontanamente avrebbe potuto far progredire la nostra conoscenza di una uguale misura.

Ero fortunato perché la mia passione per affrontare questa sfida era condivisa con coi giovani che avevano raggiunto il mio Laboratorio.

La dissezione di massa dei Cervelli dei pulcini, un migliaio ad ogni sessione, fece si che parti del nostro Laboratorio vennero soprannominate "I giorni della Bastiglia" [spiritoso] da uno studente, che giunse a coinvolgere nell'iniziativa 20 tra postdottorandi, studenti ed amici, motivati dal desiderio di contribuire alla Scienza, e la promessa di una ricompensa con una abbuffata di pizza sicuramente non dispiacque loro [a volte la Scienza percorre strade tortuose e singolari... ].
A noi in pratica servivano 25000 Cervelli di Embrioni [la strage degli innocenti] per poter isolare il Fattore Attivo (ero fuori di un fattore cinque [presumiamo voglia dire che si era passati da 5000 a 25000 quindi aveva aumentato la richiesta di Cervelli di cinque volte]) e ci aspettavamo di Purificare non uno ma due Fattori Correlati, che chiamammo Netrina-1 e Netrina-2 dalla radice Sanscrita "netr-" che vuol dire "colui che guida".

Eravamo gratificati dall'aver trovato che la Netrina-1 da sola rappresentava tutte le Attività di fuoriuscita Assonale delle Cellule del Midollo Spinale Ventrale ed era essenziale per l'Orientamento degli Assoni Responsivi.

Da allora, grazie al lavoro di molti Laboratori, incluso il nostro, il settore ha avuto una esplosione, con la scoperta di diverse Famiglie Principali di Fattori di Orientamento, le Netrine, le Semaforine, gli Slit, e le Efrine, le quali in caso di Mutazione, provocano difetti cospicui nell'Orientamento in vivo.

E siamo appena agli inizi della nostra comprensione, tanto determiniamo come questi Segnali collaborano per Orientare gli Assoni, e tanto più emergono prove che [queste sostanze] regolano anche una serie di altri processi, compresi:

  1. Rigenerazione Assonale
  2. Plasticità delle Connessioni Neuronali
  3. Processi esterni all'SNC come la Morfogenesi dei Polmoni e dei Vasi Sanguigni.
La mia esperienza con le Netrine mi ha anche convinto dell'importanza:

  1. di prestare attenzione a forti Effetti Biologici, 
  2. di assumere rischi calcolati di inseguire i Meccanismi Regolatori chiave,
  3. di fare attenzione a dichiarare che i Processi sono Regolati da un grande numero di Fattori, ognuno dei quali contribuisce solo in minima parte, una affermazione fatta ad esempio oggi, nel settore della Rigenerazione Assonale.
Così il mio consiglio agli studenti è lo stesso che do a me stesso ogni giorno: segui i Grandi Effetti; essi forniranno le chiavi per comprendere i misteri che stai esplorando.

[Questo è l'articolo relativo al lavoro di Tessier Lavigne sulla Netrina, si può scaricare l'articolo come formato pdf]

domenica 10 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi delle Connessioni - La Guida Assonale

Pag 699-704 del Testo

Cablare il Cervello è una impresa ardua, se si considerano le distanze che gli Assoni devono attraversare nel Sistema Nervoso una volta maturato.

Teniamo tuttavia presente che queste distanze non sono così grandi nelle prime fasi dello Sviluppo, quando l'intero Sistema Nervoso non misura che pochi centimetri.

Una tipica modalità di Formazione dello Schema è data dall'iniziale insediamento di Assoni Pionieri.

Questi Assoni si allungano man mano che il Sistema Nervoso si espande, e sono utilizzati per guidare gli Assoni vicini che si svilupperanno successivamente verso lo stesso Obiettivo.

Inoltre, resta la questione di come gli Assoni Pionieri crescono nella Direzione corretta, seguendo i Percorsi corretti, verso gli Obiettivi giusti.

La risposta alla questione sembra essere data dal fatto che la Traiettoria degli Assoni è divisa in Segmenti di lunghezza modesta, dell'ordine di qualche centinaio di micron.

L'Assone completa un Segmento quando giunge ad un Obiettivo intermedio.

L'Interazione tra Assone ed Obiettivo intermedio permette uno Scambio Molecolare che reistrada l'Assone verso un altro Obiettivo intermedio.

Quindi, "unendo i puntini" l'Assone alla fine giunge alla sua destinazione definitiva.



  1. Segnali di Orientamento

    I Coni di Crescita differiscono sulla base delle Molecole che essi Esprimono sulle loro Membrane.

    Le Interazioni tra queste Molecole Superficiali delle Cellule con i Segnali di Orientamento Assonale [In inglese "Guidance Cues"] presenti nell'Ambiente determinano la Direzione e la Quantità della Crescita.

    I Segnali di Orientamento Assonale possono essere Attrattivi o Repulsivi, e questo dipende dal tipo di Recettore Espresso dall'Assone.

    1.1 Segnale di Orientamento Assonale Chemioattrattante [per brevità Chemioattrattante]

    Un Chemioattrattante è una Molecola Diffusibile che agisce lungo entro una certa distanza per Attrarre degli Assoni in Crescita verso i loro Obiettivi, così come l'aroma di un Caffè miscela Java [però che intenditori sti autori del testo...] appena tostato può attrarre un amante di Caffè.
    Nonostante l'esistenza di questi Chemioattrattanti fu proposta oltre un secolo fa da Cajal e fu dedotta da molti Studi Sperimentali da alllora, è molto recente la loro Scoperta nei Mammiferi.
    Il primo Chemioattrattante ad essere scoperto da Marc Tessier-Lavigne all'Università della California, San Francisco  è stato una Proteina chiamata Netrina (si veda prossimo articolo).

    [Questa è la Pubblicazione originale relativa alla Ricerca di Tessier-Lavigne]

    La Netrina è secreta dai Neuroni Ventro-Mediali del Midollo Spinale (si veda la figura seguente).



    Il Gradiente [della Concentrazione di] Netrina attrae gli Assoni dei Neuroni del Corno Dorsale che attraverseranno la linea Mediana per formare il Tratto Spinotalamico.
    Questi Assoni possiedono dei Recettori per la Netrina, ed il Legame della Netrina al Recettore spinge la Crescita verso la Sorgente di Netrina.


    1.2 Segnale di Orientamento Assonale Chemiorepellente [per brevità Chemiorepellente]

    Quanto detto nel paragrafo precedente sui Chemioattrattanti è solo metà del Processo.

    Una volta che gli Assoni hanno Decussato attraverso la Linea Mediale, essi devono necessariamente "sfuggire al canto delle sirene" della Netrina [metafora poetica].

    Questa fuga è Abilitata dall'Azione della Proteina Slit, secreta anch'essa dalle Cellule Mediali.

    La Proteina Slit è un esempio di Chemiorepellente, una Molecola Diffusibile che Respinge gli Assoni.

    Affinché la Proteina Slit eserciti questa azione, tuttavia, l'Assone deve Esprimere sulla sua Superficie un Recettore della Slit, che consiste in una Proteina detta Robo [contrazione dell'inglese "Roundabout" ossia "Giostra" o "Rotatoria" ].

    I Coni di Crescita che vengono attratti verso la Linea Mediana dalla Netrina Esprimono solo una piccola quantità di Proteina Robo e sono quindi insensibili alla Repulsione per mezzo della Proteina Slit.

    Ma una volta attraversata la Linea Mediana, incontrano un Segnale di Orientamento Assonale che fa in modo che venga aumentata l'Espressione della Proteina Robo ed allora la Proteina Slit respinge gli Assoni ed in questo modo essi continuano a Crescere lontano dalla Linea Mediana.


    Questo esempio mostra come gli Assoni possono essere "tirati" e "spinti" dalle azioni coordinate di Chemioattrattanti e Chemiorepellenti. La Traiettoria degli Assoni verso la Linea Mediana e fuori da essa è anche vincolata dai Substrati Permissivi che sono disponibili per la Crescita.

    In questo esempio, le Cellule della Linea Mediana sono un Obiettivo intermedio, uno dei "punti da unire", lungo la pista Molecolare che si estende lungo la Linea Mediana.

    Queste Cellule alternativamente attraggono man mano che si avvicina alla Linea Mediana e poi respingono, una volta che ha Decussato da un lato dell'SNC all'altro, l'Assone in Crescita.

    [Questo comportamento della Linea Mediana ricorda gli Autospazi nella Teoria dei Sistemi, lungo i quali una Traiettoria si muove su degli Auto-Sottospazi Asintoticamente Stabili, e che quindi fungono da Attrattori, ed una volta superata una determinata Frontiera, la Traiettoria si trova poi invece nel Dominio di Auto-Sottospazi Instabili che fungono da Repulsori.

    Ad esempio si consideri l'Attrattore di Chua o Double Scroll, oggetto che il sottoscritto conosce bene perché studiato ai tempi della Tesi all'Università. Non entrerò nel merito matematico perché il Sistema è descritto da formule decisamente complesse e l'argomento sarà eventualmente approfondito successivamente.

    In questo Attrattore, si hanno Tre Punti di Sella, ed in ciascuno dei Tre Punti abbiamo come Auto-Sottospazi un Autopiano ed una Autoretta.

    Nei Punti Esterni l'Autoretta è Asintoticamente Stabile e forza la Traiettoria a schiacciarsi sull'Autopiano, mentre l'Autopiano è Instabile e spinge via la Traiettoria con un moto circolare fino a quando non varca la Frontiera e passa nella Zona Centrale.

    Qui invece è l'Autoretta ad essere Instabile mentre l'Autopiano che è contiguo ai due delle Zone Periferiche è Asintoticamente Stabile.

    Ed in questa zona la Traiettoria viene spinta verso l'Autoretta che però la spinge via lungo lo Spazio Esterno opposto, dove la Traiettoria viene a cadere su un punto vicino all'Autoretta, mentre di nuovo l'Autospazio Esterno instabile la rilancia ruotando verso l'esterno finchè non ricade nello Spazio Centrale e l'Algoritmo si ripete].
  2. Stabilire Mappe Topografiche

    Torniamo all'esempio dell'Assone Crescente del Tratto Retinogenicolato (si faccia riferimento a questa figura). Questi assoni crescono lungo il Substrato fornito dalla Matrice Extracellulare della Parete Ventrale del Canale Ottico.

    Un importante "Punto di Decisione" si presenta nel Chiasma Ottico.

    Come abbiamo già visto,

    2.1 Gli Assoni dalla Retina Nasale attraversano e salgono il Tratto Ottico Controlaterale.
    2.2. Gli Assoni della Retina Temporale restano nel Tratto Ottico Ipsilaterale.

    Da quanto detto finora possiamo dedurre che gli Assoni della Retina Nasale e quelli della Retina Temporale devono Esprimere dei differenti Recettori per i Segnali di Orientamento Assonale secreti nella Linea Mediana.

    Una volta che gli Assoni della Retina sono fuoriusciti dalla Linea Mediana, essi continuano ad Innervare degli Obiettivi, come l'LGN ed il Collicolo Superiore.

    Quindi un nuovo Istradamento dell'Assone ha luogo, stavolta per stabilire una Mappa Retinotopica nella Struttura Obiettivo.

    Se accettiamo il concetto che la differenza tra gli Assoni Retinali dipende dalla loro Posizione nella Retina (come deve essere, per tenere conto della Decussazione parziale al Chiasma Ottico), abbiamo allora una base potenziale Molecolare per la realizzazione della Retinotopia.

    Questa idea, ossia che dei Marcatori Chimici sugli Assoni in Crescita si combinino con dei Marcatori Chimici Complementari sui loro Obiettivi per stabilire precise Connessioni è definita Ipotesi di Chemioaffinità.
    Questa Ipotesi fu provata per la prima volta negli anni '40 dal Premio Nobel per la Medicina Roger Sperry presso il California Institute of Technology (Caltech), in una importante serie di Esperimenti in cui venivano impiegate le Proiezioni Retinotettali nelle rane.

    Il Tetto del Mesoencefalo è l'omologo negli Anfibi del Collicolo Superiore nei Mammiferi [Ma come si può vedere dalla immagine di Copertina di questo Blog il Collicolo Superiore nei Mammiferi e nell'Uomo è comunque un sottoinsieme del Tetto ].

    Il Tetto [ad esempio di una rana] riceve Input Retinotopicamente ordinati dall'Occhio Controlaterale ed usa questa Informazione per Organizzare dei Movimenti in Risposta ad uno Stimolo Visivo, come ad esempio cercare di catturare una mosca con la lingua dopo che si è vista passare sopra la testa.

    Quindi, questo Sistema può essere usato per Investigare i Meccanismi che Generano Mappe Ordinate nell'SNC.

    Un altro vantaggio degli Anfibi consiste nel fatto che i loro Assoni dell'SNC si rigenerano una volta recisi [un vantaggio non da poco], mentre la cosa non è purtroppo vera per i Mammiferi [e sarebbe interessante capire perché a loro accade ed a questi no ].

    Sperry trasse vantaggio da questa proprietà per Investigare come le Mappe Retinotopiche andavano creandosi nel Tetto.

    In un Esperimento [un tantinello crudo], Sperry tagliò il Nervo Ottico della rana, le ruotò l'Occhio di 180° nell'Orbita, e quindi permise al Nervo di Rigenerarsi ma con l'Occhio sottosopra.

    Nonostante questa interferenza sugli Assoni nel Nervo Ottico rispetto a quello che si verifica di norma in Natura, gli Assoni si rimisero a Crescere nel Tetto esattamente allo stesso modo che occupavano originalmente, ossia con l'Occhio in posizione non alterata.

    Come Risultato, se una rana con l'Occhio rovesciato, vedeva passare una mosca in alto, dal momento che il suo Campo Visivo era ruotato di 180°, la Reazione consisteva in un tentativo di cattura della mosca ma in basso.
    Tutto questo perché la rotazione di 180° dell'Occhio forniva al Cervello una "Immagine a Specchio" del mondo circostante.

    [Questa è una interessante serie di slides nei quali viene illustrato l'Esperimento di Sperry, da animalista spero che per lo meno Sperry alla povera ranocchietta abbia rimesso a posto l'Occhio dopo averla messa con la vista sottosopra]

    Ma quali sono i Fattori che Controllano l'Istradamento degli Assoni Retinali fino alla corretta posizione nel Tetto del Mesoencefalo?

    Quando gli Assoni giungono al Tetto, essi devono Crescere lungo le Membrane delle Cellule del Tetto.

    2.3 Gli Assoni provenienti dalla Retina Nasale attraversano la Parte Anteriore del Tetto ed Innervano i Neuroni nella Parte Posteriore.
    2.4 Gli Assoni provenienti dalla Retina Temporale, invece, Crescono nella Parte Anteriore e li si fermano. (Si veda la parte (a) della figura seguente).



    Qual'è la causa di questa differenziazione? Gli Esperimenti hanno dimostrato che le Membrane Cellulari dei Neuroni del Tetto del Mesoencefalo Esprimono in modo differente dei Fattori nella Parte Anteriore rispetto a quella Posteriore che permettono una Crescita su Percorsi separati degli Assoni Retinali Nasali e Temporali, secondo il seguente schema:

    2.5 Gli Assoni Retinali Nasali, Crescono bene sul Substrato fornito tanto dalle Membrane Cellulari Anteriori che Posteriori.
    2.6 Gli Assoni Retinali Temporali, invece, Crescono soltanto sulle Membrane Cellulari Anteriori del Tetto del Mesoencefalo; mentre le Membrane Posteriori sono Repulsive (come si vede nella parte (b) della figura qui sopra).

    Recenti Ricerche hanno condotto alla scoperta che delle Proteine dette Efrine sono i Segnali di Orientamento Assonale Repulsivi per gli Assoni Retinali Temporali.

    Le specifiche Molecole di Efrina vengono secrete in un Gradiente attraverso la Superficie del Tetto del Mesoencefalo, con i livelli di Concentrazione più alti presenti sulle Cellule Posteriori del Tetto del Mesoencefalo. Una Efrina Interagisce con uno specifico Recettore, detto Eph, sull'Assone Crescente. L'Interazione dell'Efrina con il suo Recettore Inibisce la Crescita Assonale, in modo analogo alla Interazione Slit-Robo di cui abbiamo discusso in precedenza.

    Questi Gradienti di Concentrazione nell'Espressione dei Segnali di Orientamento ed i loro Recettori Assonali possono imporre un considerevole ordine Topografico al Cablaggio della Retina sui suoi Obiettivi nel Cervello. Tuttavia, come vedremo tra poco, la Rifinitura definitiva delle Connessioni necessita della Attività Neurale.
  3. Formazione delle Sinapsi

    Quando finalmente un Cono di Crescita viene in contatto con il suo Obiettivo definitivo si forma una Sinapsi.

    Gran parte di quel che sappiamo su tale processo ci proviene dagli Studi sulle Giunzioni Neuromuscolari.

    Il primo passo appare essere l'Induzione di un Ammasso di Recettori Post-Sinaptici al di sotto del Sito del Contatto Nervo-Muscolo.

    La formazione dell'Ammasso viene innescata da una Interazione tra le Proteine secrete dal Cono di Crescita e la Membrana Obiettivo.

    Alla Giunzione Neuromuscolare, una di queste Proteine, detta Agrina, viene depositata nello Spazio Extracellulare al Sito di Contatto (si faccia riferimento alla figura seguente).



    Lo Strato di Proteine in questo Sito di Contatto è detto Lamina Basale.

    La Agrina nella Lamina Basale si Lega ad un Recettore nella Membrana Cellulare del Muscolo. Questo Recettore è denominato recettore muscolo-specifico tirosina chinasi (MuSK).

    Il MuSK comunica con un'altra Molecola, detta Rapsina, che sembra agire come "pastore" che "raccoglie le pecore" rappresentate dai Recettori Post-Sinaptici di Acetilcolina (AChR) [in Italiano detti anche Recettori Colinergici] alla Sinapsi.

    La dimensione del "gregge" di Recettori è regolato da un'altra Molecola, rilasciata dall'Assone, detta Neuregulina, che stimola l'Espressione Genica del Recettore nella Cellula Muscolare.

    L'Interazione tra Assone e Obiettivo si verifica in entrambe le direzioni, e l'Induzione [presumo qui intenda la costituzione, la formazione] di un Terminale Presinaptico appare anche coinvolgere Proteine nella Lamina Basale.

    I Fattori della Lamina Basale forniti dalla Cellula Obiettivo evidentemente possono Stimolare gli ioni Calcio (Ca2+) ad entrare nel Cono di Crescita, ed in questo modo innesca il Rilascio di Neurotrasmettitore.
    Quindi, sebbene la Maturazione finale della Struttura Sinaptica può avvenire nell'arco di settimane, una rudimentale Trasmissione Sinaptica appare molto rapidamente una volta stabilito il Contatto.

    Il Ca2+ oltre a Mobilizzare il Trasmettitore, entrando nell'Assone innesca anche dei Cambiamenti nel Citoscheletro che fanno in modo che assume l'apparenza di un Terminale Presinaptico e fanno in modo che aderisca strettamente al suo Partner Postsinaptico.

    Dei passi simili sono implicati nella Formazione di Sinapsi nel SNC, ma stavolta si verificano in un ordine diverso, ed usano Molecole decisamente distinte (si veda la figura seguente).



    Vediamo i passi illustrati in figura:

    3.1 L'Imaging microscopico dei Neuroni nelle Colture Tissutali rivela che i Filopodi si formano in continuazione e si ritraggono dai Dendriti Neuronali in cerca di Innervazione. La Formazione delle Sinapsi inizia quando queste Protrusioni Dendritiche raggiungono e toccano un Assone di passaggio.

    3.2 Questa Interazione appare produrre una Zona Attiva Presinaptica che è stata assemblata precedentemente ed è già pronta per essere depositata sul Sito di Contatto.

    3.3 Dopo aver prodotto la Zona Attiva Presinaptica si ha il "reclutamento" dei Recettori del Neurotrasmettitore sulla Membrana Postsinaptica.

    A completamento del Processo, l'adesione di specifiche Molecole che sono Espresse sia dalla Membrana Presinaptica che Postsinaptica permettono ai due Partner di essere saldati assieme.

domenica 3 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi delle Connessioni - L'Assone in Crescita

Pag 698-699 del Testo

Una volta che il Neuroblasto è migrato fino a raggiungere la Posizione appropriata nel Sistema Nervoso, il Neurone si Differenzia ed estende i Processi che alla fine diverranno Assone e Dendriti.

In questa fase iniziale, tuttavia, i Processi Assonali e Dendritici sembrano piuttosto simili e vengono ancora collettivamente indicati come Neuriti.

La punta crescente del Neurite è indicata come Cono di Crescita (si veda la figura seguente).


Il Cono di Crescita è specializzato per Identificare un Percorso Appropriato per l'allungamento del Neurite.

Il bordo anteriore del Cono di Crescita consiste di Lamelle Piane di Membrana chiamate Lamellipodi [sing. Lamellipodio o in lat. Lamellipodium, plur. Lamellipodia] che ondeggiano in modo ritmico come le Pinne Pettorali a forma di Ali di una Pastinaca che si muova sul fondo dell'Oceano.

Dai Lamellipodi escono delle sottili punte dette Filopodi [sing. Filopodio o in lat. Filopodium, plur. Filopodia], i quali costantemente sondano l'ambiente circostante, e si muovono dentro e fuori i Lamellipodi.

La crescita del Neurite si verifica quando un Filopodio, invece di ritrarsi, prende possesso del Substrato (la Superficie su cui il Neurite sta crescendo) e spinge in avanti il Cono di Crescita.

E' ovvio che la crescita dell'Assone non può verificarsi se il Cono di Crescita non ha la possibilità di avanzare lungo il Substrato.

Un Substrato importante consiste di Proteine fibrose che sono depositate negli spazi tra le Cellule, la cosiddetta Matrice Extracellulare.

La crescita dell'Assone si verifica a patto che la Matrice Extracellulare contenga le Proteine appropriate.

Un esempio di Substrato "permissivo" è la Glicoproteina  Laminina.

Gli Assoni durante la crescita Esprimono speciali Molecole di Superficie dette Integrine che si legano con la Laminina, e questa Interazione promuove l'allungamento dell'Assone.

I Substrati "permissivi", circondati da Substrati "repulsivi", possono fornire dei corridoi che incanalano la Crescita dell'Assone lungo percorsi specifici.

Il viaggio attraverso queste piste Molecolari viene agevolato dalla Fascicolazione (Assonale)

[da non confondersi con la Fascicolazione che è una contrazione muscolare involontaria ].

La Fascicolazione (Assonale) è un Meccanismo che permette agli Assoni che crescono assieme di legarsi tra loro (come si vede nella figura seguente)


La Fascicolazione (Assonale) è dovuta alla Espressione di specifiche Molecole di Superficie dette Molecole di Adesione Cellulare [o MAC o con l'Acronimo inglese CAMs da Cell-Adhesion Molecules].

Le CAM nella Membrana di Assoni affiancati fanno in modo che si leghino l'uno all'altro, permettendo agli Assoni una crescita "in fase" o all'unisono.

venerdì 1 novembre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi delle Connessioni

Pag 697-698 del Testo

Appena i Neuroni si Differenziano, essi estendono i loro Assoni, e questi ultimi devono puntare agli Obiettivi appropriati.

Questo Sviluppo di Connessioni di Lunga Distanza, o Formazione dei Percorsi, nell'SNC va divisa in tre fasi.

  1. Selezione del Percorso (dove)
  2. Selezione dell'Obiettivo (quale Area)
  3. Selezione dell'Indirizzo (quale Cellula dentro l'Area)
Per capire bene il significato di questi tre termini, prendiamo il consueto esempio dello Sviluppo del Percorso Visivo dalla Retina fino all'LGN come indicato nella figura seguente.


1. Selezione del Percorso

Immaginiamo di dover condurre un Assone che sta crescendo da Cellula Gangliare Retinale verso la corretta collocazione nell'LGN.

Dovremo compiere i seguenti passi per stabilire dove l'Assone deve muoversi:

1.1 Viaggiare lungo il Canale Ottico in direzione del Cervello, fino a raggiungere il Chiasma Ottico.
1.2 A questo punto l'Assone deve decidere quale direzione scegliere alla Biforcazione del Chiasma Ottico, e 
      si hanno tre direzioni possibili:
      1.2.a Percorrere il Tratto Ottico dallo stesso lato (Ipsilateralmente). Questo potrebbe avvenire se
               l'Assone proviene da una Cellula Gangliare Retinale presente nella Retina Temporale (ossia la 
              "Retina esterna")
      1.2.b Percorrere il Tratto Ottico nel lato opposto (Controlateralmente). Questo potrebbe avvenire se
               l'Assone proviene da una Cellula Gangliare Retinale presente nella Retina Nasale (ossia la "Retina
               interna" quella che si trova verso il Naso).
      1.2.c Penetrare nell'altro Nervo Ottico [per intenderci in direzione dell'altro Occhio]. Questo non
               dovrebbe avvenire in nessun caso.
Questi sono esempi di "Decisioni" che devono essere prese dall'Assone che cresce durante la Selezione del Percorso

2. Selezione dell'Obiettivo

Sempre facendo riferimento alla figura sopra, una volta che la Cellula Gangliare Retinale si è aperta la strada nel Talamo Dorsale, bisogna stabilire quale Nucleo Talamico va innervato. Naturalmente nel nostro caso la scelta corretta è l'LGN. La Decisione è detta Selezione dell'Obiettivo.

3. Selezione dell'Indirizzo

Trovare l'Obiettivo giusto non è sufficiente. E' necessario ancora trovare lo Strato corretto entro l'LGN. E bisogna assicurarsi che l'Assone fuoriesca dal fascio di Assoni Retinali in modo che la Retinotopia nell'LGN venga correttamente stabilita. Questo è un esempio delle Decisioni che vanno prese dall'Assone in Sviluppo durante la Selezione dell'Indirizzo.


Vedremo che ciascuna delle tre fasi della Formazione del Percorso dipende in modo critico dalla Comunicazione tra Cellule.

Questa Comunicazione si verifica in diversi modi:


  1. Contatto diretto Cellula-Cellula
  2. Contatto tra Cellule e Secrezioni Extracellulari di altre Cellule.
  3. Comunicazione a distanza tra Cellule per mezzo di Sostanze Chimiche che si diffondono.
Appena i Percorsi si formano, i Neuroni di pari passo cominciano a Comunicare attraverso i Potenziali d'Azione e la Trasmissione Sinaptica. 


domenica 27 ottobre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi dei Neuroni - La Differenziazione di Aree Corticali

Pag 696-697 del Testo

La Neocorteccia è spesso descritta come un sottile strato di Tessuto.

In realtà, comunque, la Corteccia è molto più di una copertina, ed ha molte Aree strutturalmente distinte che sono assemblate assieme.

Una delle conseguenze dell'Evoluzione Umana è stata la creazione di nuove Aree Corticali che si sono specializzate per una Analisi sempre più complessa.

E' lecito chiedersi esattamente quante di queste Aree vengono generate durante lo Sviluppo del Feto.

Come abbiamo visto, molti Neuroni Corticali vengono generati nella Zona Ventricolare da dove Migrano lungo le Glia Radiali fino a giungere nella loro posizione finale in uno degli Strati Corticali.
Appare allora ragionevole pensare che le Aree Corticali del Cervello Adulto riflettono semplicemente uno Schema che è già presente nella Zona Ventricolare del Telencefalo Fetale.

Sulla base di questa idea, la Zona Ventricolare contiene una sorta di "microfilm" in cui è registrata la futura Corteccia, e questo viene "proiettato" sul muro del Telencefalo durante il procedere dello Sviluppo.

[Detto in altri termini la Zona Ventricolare contiene il Programma di Sviluppo della Corteccia, che viene poi messo in Esecuzione durante lo Sviluppo ].

Questa idea di una sorta di "Protomappa Corticale" inizialmente si basava sull'Ipotesi che i Neuroblasti Migranti sono guidati esattamente al Piatto Corticale dalla Rete delle Fibre Gliali Radiali.
Se la Migrazione è strettamente Radiale, noi ci potremmo attendere che tutte le Cellule Figlie di una Cellula Precursore migrino nella stessa Area della Corteccia.

In realtà, come specificato sopra, un terzo di tutti i Neuroblasti vagano a distanze considerevoli quando si muovono verso il Piatto Corticale. Questa scoperta inizialmente sembrò in disaccordo con l'Ipotesi della Protomappa.

Si tenga presente che le Aree Corticali differiscono non solo in termini di Citoarchitettura [ossia nel contenuto di specifici tipi di Neuroni] ma anche in termini di Connessioni, in particolare con il Talamo Dorsale. Ad esempio:


  1. L'Area 17 [Quella in cui ricade la Corteccia Visiva V1] riceve Input dall'LGN (Nucleo Genicolato Laterale).
  2. L'Area 3, [Che è inclusa nella Area Somestesica Primaria S1 ] riceve Input dal Nucleo Ventrale Posteriore (VP)
e così via [ovviamente LGN e VP sono contenuti nel Talamo]

Qual'è il contributo dell'Input dal Talamo alla Differenziazione delle Aree Corticali?

I Ricercatori Brad Schlaggar e Dennis O'Leary mentre svolgevano la loro attività presso il Salk Institute si sono posti la domanda in un modo nuovo.
Nei ratti, le Fibre Talamiche restano in attesa nella Materia Bianca Corticale e non entrano nella Corteccia fino a pochi giorni prima della Nascita.

Schlaggar e O'Leary rimossero la Corteccia Parietale nei ratti appena nati [crudele ma necessario] e la sostituirono con un pezzo di Corteccia Occipitale. Questo produsse una situazione in cui le Fibre Talamiche dal nucleo VP [quindi destinate all'Area S1] erano in attesa sotto quella che sarebbe stata invece la Corteccia Visiva Primaria V1.

Incredibilmente, le Fibre invasero il nuovo pezzo di Corteccia, ed assunsero la Citoarchitettura che è caratteristica della Corteccia Somatosensoriale dei Roditori (la cosiddetta "Corteccia a Barili").

[Quindi il pezzo di Corteccia sostituito in questo modo veniva plasticamente ritrasformato]

Questo risultato suggerisce che il Talamo è importante per definire lo Schema delle Aree Corticali.

[Questo è l'articolo relativo all'Esperimento condotto da Schlaggar e O'Leary, nel 1991]

Ma come hanno fatto a trovarsi gli Assoni Talamici appropriati sotto la Corteccia Parietale prima [della Corteccia stessa]? Questo sembra come chiedersi se è nato prima l'uovo o la gallina!

La risposta, all'apparenza, si trova nel Subplate.

I Neuroni del Subplate, che hanno uno Schema di Migrazione più prettamente Radiale, attraggono gli Assoni Talamici appropriati verso le differenti parti della Corteccia che si sta Sviluppando:


  1. Assoni LGN verso la Corteccia Occipitale
  2. Assoni Nucleo VP verso la Corteccia Parietale
e così via.

Gli Assoni Talamici specifici per una data Area inizialmente innervano popolazioni distinte di Cellule del Subplate. Quando il sovrastante Piatto Corticale cresce fino a raggiungere dimensioni sufficienti, gli Assoni invadono la Corteccia. L'arrivo degli Assoni Talamici innesca la Differenziazione della Citoarchitettura che riconosciamo nel Cervello Adulto. 

Quindi, lo Strato Subplate dei Neuroni appena nati sembra contenere le istruzioni per l'Assemblaggio della "trapunta" Corticale.



venerdì 25 ottobre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi dei Neuroni - La Differenziazione Cellulare

Pag 695-696 del Testo

Il Processo attraverso il quale una Cellula assume l'Aspetto e le Caratteristiche di un Neurone è detto Differenziazione Cellulare.

La Differenziazione è la conseguenza di uno specifico Schema Spazio-Tempo di una Espressione Genica.

[In pratica un Algoritmo, un Programma, che stabilisce quando, dove e come deve evolvere una data Cellula].

Come abbiamo visto, la Differenziazione dei Neuroblasti inizia non appena le Cellule Precursori iniziano a dividersi in modo che la distribuzione dei Costituenti Cellulari avviene in modo non uniforme. [Ed abbiamo visto che ciò accade quando la Divisione avviene orizzontalmente, si faccia riferimento a questa figura a proposito della separazione in due Cellule Figlia divise orizzontalmente dei Costituenti Proteina NOTCH e NUMB].

Una ulteriore Differenziazione Neuronale si verifica quando il Neuroblasto arriva nel Piatto Corticale.
A questo punto, i Neuroni dello Strato V e VI si sono Differenziati in Cellule Piramidali riconoscibili, già prima che le Cellule dello Strato II siano migrate al Piatto Corticale.

La Differenziazione Neuronale si verifica prima, seguita dalla Differenziazione degli Astrociti che raggiunge il suo picco al momento in cui l'individuo nasce.

Gli Oligodendrociti sono le ultime Cellule a Differenziarsi.

La Differenziazione dei Neuroblasti in Neuroni comincia con la comparsa dei Neuriti che emergono fuori dal Corpo Cellulare.

All'inizio questi Neuriti sembrano tutti uguali, ma presto si riconoscono gli Assoni ed i Dendriti.

La Differenziazione si verifica anche se il Neuroblasto è rimosso dal Cervello e sito in un Tessuto di Coltura.

Ad esempio, le Cellule destinate a divenire Cellule Piramidali Neocorticali assumeranno frequentemente la stessa architettura dendritica in un Tessuto di Coltura. Questo vuol dire che la Differenziazione è Programmata molto tempo prima che i Neuroblasti giungano alla loro destinazione definitiva.

Tuttavia, la architettura stereotipo dei Dendriti Corticali e degli Assoni dipende anche dai Segnali Intercellulari.

Come abbiamo appreso, i Neuroni Piramidali sono caratterizzati da un ampio Dendrite Apicale che si estende Radialmente verso la Pia Madre e da un Assone che si proietta nella direzione opposta.
I Ricercatori hanno dimostrato che una Proteina detta Semaforina 3a(o SEMA3A) viene secreta dalle Cellule nella Zona Marginale [Che ricordiamo da questo articolo che si affaccia sulla sovrastante Pia Madre].

La Proteina SEMA3A agisce in due modi:

  1.  Respinge la crescita degli Assoni delle Cellule Piramidali, facendo in modo che scorrano via dalla superficie della Pia Madre.
  2. Attrae la crescita dei Dendriti Apicali, facendo in modo che si muovano verso la superficie della Pia Madre.
( Si faccia riferimento alla figura seguente)


Vedremo che la Crescita Orientata dei Neuriti in Risposta a Molecole Diffondibili [come la SEMA3A] è un Processo molto ricorrente nello Sviluppo Neurale.

domenica 20 ottobre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi dei Neuroni - La Migrazione delle Cellule

Pag 694

Molte Cellule Figlia migrano strisciando lungo sottili Fibre che irradiano dalla Zona Ventricolare verso la Pia Madre.

Queste Fibre derivano da Cellule Gliali Radiali specializzate, che forniscono l'impalcatura su cui viene costruita la Corteccia.

I Neuroni immaturi, detti Neuroblasti, si muovono lungo il percorso radiale dalla Zona Ventricolare verso la Superficie del Cervello (come illustrato in figura)



Studi recenti indicano che alcuni Neuroni effettivamente derivano dalle Glia Radiali.

In questo caso, la Migrazione si verifica attraverso il movimento radiale del Soma all'interno della Fibra che connette la Zona Ventricolare e la Pia Madre.

Quando l'assieme Corticale è completo, le Glia Radiali ritirano i loro Processi Radiali [si intendono le ramificazioni].

Tuttavia non tutte le Cellule Migranti seguono il Percorso fornito dalle Cellule Gliali Radiali. Circa un terzo dei Neuroblasti vagano orizzontalmente sulla loro strada verso la Corteccia.

I Neuroblasti destinati a divenire Cellule del Subplate sono tra i primi a Migrare fuori dalla Zona Ventricolare.

I Neuroblasti destinati a divenire la Corteccia Adulta, Migrano successivamente. Essi attraversano il Subplate e formano un altro Strato Cellulare detto il Piatto Corticale.


  1. Le prime Cellule ad arrivare nel Piatto Corticale sono quelle che diverranno i Neuroni dello Strato VI.
  2. Quindi arrivano quelle che diverranno lo Strato V.
  3. Poi quelle che diverranno lo Strato IV.
E così via. Si tenga presente che ogni nuovo gruppo di Neuroblasti Migranti scorrono al di sopra di quelli che sono appena passati [spingendoli "in basso" ].

In questo modo, la Corteccia si dice che viene assemblata dentro-fuori [originale inside-out], come si può vedere dalla figura seguente.


Questo Processo ordinato può essere alterato da un certo numero di Mutazioni Genetiche.
Ad esempio in un topo mutante chiamato "Reeler" che in inglese vuol dire "barcollante" per indicare il suo aspetto, i Neuroni del Piatto Corticale erano impossibilitati a passare attraverso il Subplate ed ad impilarsi al di sotto di esso.

Una successiva scoperta del Gene mutato ha rivelato uno dei Fattori, una Proteina chiamata Relina, che Regola l'Assemblaggio della Corteccia. 

martedì 15 ottobre 2013

Il Cablaggio del Cervello - Di Speciale Interesse - La Neurogenesi nella Corteccia Adulta

Pag 693 del Testo

Per lungo tempo i Neuroscienziati hanno ritenuto che la Neurogenesi, ossia la generazione di nuovi Neuroni da Cellule Precursori, avvenisse soltanto nelle prime fasi dello Sviluppo Cerebrale.

Ma ci sono nuove Scoperte che hanno messo alla prova questa visione classica.

Appare evidente allo stato attuale che nuovi Neuroni vengono continuamente generati da Cellule Precursori Neurali che rivestono i Ventricoli nel Cervello Adulto.

La Divisione Cellulare richiede la Sintesi di DNA, il quale può essere rilevato alimentando quelle Cellule che sono Marcate Chimicamente con Molecule Precursori del DNA.

Le Cellule in fase di Divisione nel momento in cui il Precursore è disponibile, incorporano il Marcatore Chimico nel loro DNA.

Nella metà degli anni 80, Fernando Nottebohm della Rockfeller University ha utilizzato questo approccio per dimostrare che dei nuovi Neuroni vengono generati nei Cervelli dei canarini Adulti. In particolare nelle Regioni associate all'Apprendimento del Canto.

[qui abbiamo un approfondimento della Ricerca del Prof. Nottebohm]

Questa Scoperta ridestò interesse nella Neurogenesi Adulta nei Mammiferi, che venne descritta per la prima volta nel 1965 da Joseph Altman e Gopal Das del MIT (Massachusetts Institute of Technology).

[questa è la pubblicazione originale].

Ricerche negli anni recenti condotte da Fred Gage al Salk Institute hanno definitivamente stabilito che nuovi Neuroni sono generati nell'Ippocampo dei ratti.

L'Ippocampo è una Struttura molto importante per l'Apprendimento e la Memoria (come vedremo in questo capitolo, il XXIV, in prossimi articoli).

Cosa interessante, il numero di nuovi Neuroni cresce in questa Regione se l'animale è esposto ad un Ambiente stimolante, in cui sono presenti giocattolini, e dei compagni con cui intrattenersi. Inoltre, i ratti che hanno la possibilità di giocare su una ruota per esercizio mostrano una accresciuta Neurogenesi.
In entrambi i casi, l'accresciuto numero di Neuroni è Correlato con le potenziate prestazioni date da Esercizi di Memoria che coinvolgono l'Ippocampo.

La Neurogenesi nell'Ippocampo non è ristretta ai soli ratti; Gage ha trovato prove che la stessa cosa è vera per gli Esseri Umani.

[Qui è possibile scaricare il pdf dell'articolo di Gage]

E' possibile che i Neuroni generati possano venire incorporati negli elaborati Circuiti della Neocorteccia dei Primati?

Questa domanda se la pose Elizabeth Gould ed i suoi colleghi alla Princeton University nel 1999.

Essi scoprirono che nei macachi le Cellule vengono generate nella Zona Ventricolare, migrano attraverso la Materia Bianca fino alla Neocorteccia, e si differenziano in Neuroni. I nuovi Neuroni appaiono aggiunti in modo selettivo alla Corteccia Associativa dei Lobi Frontale e Temporale.

Purtroppo, le Aree Sensoriali Primarie, come la Corteccia Striata, non ricevono nuovi Neuroni.

[Questo è l'articolo in cui si documentano le Ricerche del team della Dottoressa Gould a cui si fa riferimento nel Testo]

(Si veda figura seguente)



La Neurogenesi nel Cervello Adulto, sfortunatamente, è di gran lunga troppo limitata per riparare danni all'SNC [a meno che non si compiano ricerche per Trattamenti mirati a favorirla].

Tuttavia, la comprensione della Regolazione della Neurogenesi Adulta, ad esempio dalla qualità dell'Ambiente, potrebbe suggerire dei modi attraverso i quali tale Neurogenesi possa essere sfruttata per favorire la Rigenerazione dopo Lesioni Cerebrali.

sabato 12 ottobre 2013

Il Cablaggio del Cervello - La genesi dei Neuroni - La Proliferazione delle Cellule

Pag 691-694 del Testo.

Ricordiamo dal Capitolo VII [che affronteremo nel ripasso] che il Cervello si sviluppa a partire dalle Pareti delle cinque Vescicole riempite di Fluido Cerebrospinale [ o Fluido Cerebrale]

[Osservazione importante: da qui rileviamo che le Vescicole sono le seguenti

Nel Prosencefalo:

  1. Vescicola Telencefalica (o Telencefalo)
  2. Vescicola Diencefalica (o Diencefalo)
Nel Mesoencefalo:

Vescicola Mesoencefalica (o Mesoencefalo appunto)

Nel Romboencefalo:

  1. Vescicola Metencefalica (o Metencefalo)
  2. Vescicola Mielencefalica (o Mielencefalo) ]
Questi spazi riempiti di Fluido Cerebrale permangono nell'Individuo Adulto e costituiscono il Sistema Ventricolare.

Nelle prime fasi  dello Sviluppo del Feto, le Pareti delle Vescicole sono costituite soltanto da due Strati, Zona Ventricolare e Zona Marginale

  1. la Zona Ventricolare, riveste la parte interna di ciascuna Vescicola
  2. la Zona Marginale, si affaccia sulla sovrastante Pia Madre
All'interno di questi Strati nella Vescicola Telencefalica, si compie una "danza cellulare" che produce tutti i Neuroni e Glia della Corteccia Visiva.

L'Algoritmo della Proliferazione Cellulare è descritto qui di seguito, e le cinque posizioni corrispondono ai numeri cerchiati nella figura seguente.

1. Algoritmo di Proliferazione Cellulare



1.1 Prima Posizione:
      Una Cellula nella Zona Ventricolare si muove verso l'alto verso la Superficie della Pia Madre

1.2 Seconda Posizione:
      Il Nucleo della Cellula raggiunge la Superficie della Pia Madre, il DNA della Cellula viene Copiato [si 
      produce una replica del DNA]

1.3 Terza Posizione:
      Il Nucleo, che ora contiene due Copie Complete delle Istruzioni Genetiche, torna indietro verso la     
     Superficie Ventricolare.

1.4 Quarta Posizione:
      La Cellula ritrae il braccio dalla Superficie della Pia Madre

1.5 Quinta Posizione:
      La Cellula si divide in due.

1.6 Il destino delle Cellule Figlie appena formate da questa Divisione dipende da una serie di fattori.
      Curiosamente, una Cellula Precursore della Zona Ventricolare che si divide verticalmente durante la  
      Divisione ha un destino differente di una che si Divide Orizzontalmente

      1.6.1 Dopo la Divisione Verticale, entrambe le Cellule Figlie [gemelle] rimangono nella Zona
               Ventricolare e proseguono ricorsivamente la loro Divisione (Figura (b) dell'illustrazione
                precedente). Questa modalità di Divisione predomina nelle Prime Fasi dello Sviluppo per
                espandere la popolazione di Precursori Neuronali.


      1.6.2 Successivamente, nello Sviluppo, la regola è la Divisione Orizzontale.
               In questo caso la Cellula Figlia si viene a trovare più distante dalla Superficie Ventricolare, e migra
               fino a prendere posizione nella Corteccia, ove smetterà di Dividersi ancora
              [Potremmo definirla una Cellula "Foglia" dell'Albero di Divisione].
              Le altre Cellule Figlie rimangono nella Zona Ventricolare e proseguono in ulteriori Divisioni
              (Figura (c) dell'illustrazione precedente).

[osservazione importante per chiarire quanto detto sulle due Zone, Ventricolare e Marginale. Rigorosamente parlando la Zona Ventricolare è il Volume compreso al di sopra della Superficie Ventricolare entro una certa distanza, al più possiamo definire Zona Ventricolare il Volume racchiuso tra la Superficie Ventricolare ed il punto mediano tra Superficie della Pia Madre in posizione Dorsale, e Superficie Ventricolare in posizione Ventrale]

1.7 Le Cellule Precursori della Zona Ventricolare ripetono l'Algoritmo da 1.1 ad 1.6 (1.6.1, 1.6.2) fino a
      quando non sono stati generati tutte le Glia ed i Neuroni della Corteccia Cerebrale.



Negli Esseri Umani la maggior parte dei Neuroni Neocorticali vengono generati tra la quinta settimana ed il quinto mese di gravidanza, con un picco di velocità di produzione di Neuroni che raggiunge la sorprendente cifra di 250.000 al minuto.

Recenti scoperte suggeriscono che nonostante gran parte della azione di Proliferazione Neurale viene compiuta prima della Nascita, la Zona Ventricolare Adulta conserva ancora una qualche capacità di generare nuovi Neuroni (vedremo la cosa in un prossimo articolo).

Tuttavia è importante sapere che quando una Cellula Figlia è divenuta una "Cellula Foglia", ossia ha completato il suo ciclo di divisioni secondo l'Algoritmo su indicato, essa non potrà più riprodursi.

2. Processo di Collocazione e determinazione della Funzione di una Cellula

Come fa il Processo di Scissione durante la Divisione Cellulare a determinare la Collocazione e la Funzione definitiva della Cellula?

[Va poi capito negli articoli seguenti che differenza c'è tra quanto si dirà ora e la Migrazione e Differenziazione Cellulare]

Teniamo presente che tutte le nostre Cellule contengono lo stesso Complemento di DNA che ereditiamo dai nostri Genitori, così ogni Cellula Figlia ha gli stessi Geni.

Il Fattore che rende una Cellula differente dall'altra è costituito dagli specifici Geni che generano l'mRNA, ed in definitiva le Proteine.

Quindi il destino di una Cellula è Regolato dalle Differenze nell'Espressione Genica durante lo Sviluppo.

L'Espressione Genica è regolata da Proteine Cellulari dette Fattori di Trascrizione.

Se i Fattori di Trascrizione o le Molecole "a monte" che li regolano, sono distribuiti in modo non uniforme all'interno di una Cellula, allora il Processo di Scissione può determinare quali Fattori di Trascrizione sono passati alle Cellule Figlie.

Ad esempio, le Proteine chiamate Notch-1 e Numb migrano ai poli opposti delle Cellule Precursori della Zona Ventricolare.

(si veda la figura seguente)



A questo punto, se la Cellula si Divide Verticalmente le Proteine Notch-1 e Numb si partizionano simmetricamente, ma se la Cellula si Divide Orizzontalmente, la Proteina Notch-1 va nella Cellula Figlia che migra, mentre la Proteina Numb va nella Cellula Figlia che resta nella Zona Ventricolare e continuerà a Dividersi.

I Ricercatori suggeriscono che la Proteina Notch-1 che non è più contrastata dalla Proteina Numb nella Cellula Figlia ottenuta per Divisione Orizzontale, attiva l'Espressione Genica che fa si che la Cellula cessi la Divisione e Migri fuori dalla Zona Ventricolare.

Le Cellule Corticali mature possono essere classificate come
a) Glia
b) Neuroni,

ed i Neuroni a loro volta possono essere classificati sulla base di

b.1) Strato in cui si trovano
b.2) Morfologia Dendritica
b.3) Tipo di Neurotrasmettitore che usano

E' plausibile che questa diversità possa derivare da differenti tipi di Cellule Precursori della Zona Ventricolare. In altre parole, ci potrebbe essere una Classe di Cellule Precursori che da origine solo alle Cellule Piramidali dello Strato VI, ed un'altra che da origine a quelle dello Strato V, e così via.

Tuttavia, non è questo il caso. Molteplici tipi di Cellula, inclusi i Neuroni e le Glia, possono farsi derivare dallo stesso tipo di Cellula Precursore.

Per via di questa Potenzialità di dare origine a molti differenti tipi di Tessuti, queste Cellule Precursori sono anche chiamate Cellule Staminali Neurali.


Il destino finale delle Cellule Figlie Migranti è determinato da una combinazione di Fattori, tra i quali

c.1) L'età della Cellula Precursore della Zona Ventricolare
c.2) La Posizione nella Zona Ventricolare
c.3) L'Ambiente al momento in cui avviene la Divisione

I Neuroni Piramidali Corticali e gli Astrociti derivano dalla Zona Ventricolare Dorsale.

Gli Interneuroni Inibitori e le Oligodendroglia derivano dal Telencefalo Ventrale (si veda la figura seguente).

Le prime Cellule a Migrare fuori dalla Zona Ventricolare Dorsale sono destinate a stabilirsi in uno Strato detto Subplate [in Italiano a quanto pare rimane il termine Inglese] il quale scompare al procedere dello Sviluppo Fetale.

Le Cellule successive che si Dividono diventano i Neuroni dello Strato VI, quindi seguono i Neuroni degli strati V, IV, III, II.