sabato 30 marzo 2013

I Ritmi Cerebrali ed il Sonno: Il Sonno - I Meccanismi Neurali del Sonno

Pag. 602-607 del Testo

Fin dagli anni '40 si è creduto che il Sonno fosse un Processo Passivo: basta privare il Cervello degli Input Sensori, e si metterà in modalità Sonno [una specie di Stand-by].
Tuttavia, quando i Sensori Afferenti al Cervello di un animale vengono bloccati, l'animale continua ad avere il suo regolare Ciclo Sonno-Veglia.

Noi oggi in realtà sappiamo che il Sonno è un Processo Attivo che implica il coinvolgimento di diverse Aree del Cervello.

Come visto nel Capitolo XV, ampie Aree della Corteccia Cerebrale sono in realtà Controllate da una quantità di Neuroni molto piccola, nella profondità del Cervello. Questi Neuroni agiscono come Interruttori o Regolatori del Prosencefalo,

[Nel senso Elettronico del Termine, nel primo caso, come Interruttore, agiscono in modo "digitale" ON/OFF, nel caso in cui sono rappresentabili come Regolatori, agiscono invece "analogicamente", ossia Regolando, mediante meccanismi di Feedback]

ciò accade Alterando l'Eccitabilità Corticale [Regolatore] e Aprendo o Chiudendo il Flusso di Informazione Sensoriale alla Corteccia [Interruttore].

I dettagli completi di questi Sistemi di Controllo sono complessi e non sono stati ancora pienamente capiti.
Tuttavia possiamo riassumere alcuni Principi di Base:

  1. I Neuroni più importanti nel Ciclo Sonno-Veglia sono parte dei Sistemi (a Neurotrasmettitori) Modulatori Diffusi. (Si veda il Cap XV). 
  2. I Neuroni Modulatori del Tronco Cerebrale che usano come Neurotrasmettitori la Noradrenalina (sigla NE) e la Serotonina (sigla 5-HT) si innescano durante la Veglia e rafforzano lo Stato di Veglia del soggetto; alcuni Neuroni che usano l'Acetilcolina (ACh) rafforzano gli Eventi significativi REM, ed altri Neuroni Colinergici sono Attivi durante la Veglia.
  3. I Sistemi Modulatori Diffusi esercitano un Controllo sul Comportamento Periodico del Talamo, il quale a sua volta Controlla molti Ritmi EEG della Corteccia Cerebrale; i Ritmi Lenti del Talamo Correlati col Sonno apparentemente Bloccano il Flusso di Informazione Sensoria che normalmente è Afferente alla Corteccia Cerebrale.
  4. Il Sonno coinvolge anche Attività in Rami Efferenti (discendenti) dei Sistemi Modulatori Diffusi, come la Inibizione dei Motoneuroni durante la fase di Sogno. 
Ci sono tre tipologie di Prove di Base per la Localizzazione dei Meccanismi del Sonno nel Cervello:

5.1   I dati su Lesioni Cerebrali rivelano che avvengono Variazioni nelle Funzioni dopo la Rimozione di una
        parte di Cervello.

5.2   I Risultati di Esperimenti di Stimolazione identificano Variazioni a seguito della Attivazione di una
        Specifica Area del Cervello.

5.3   La Registrazione dell'Attività Neurale determina la Relazione tra l'Attività di cui al punto 5.2 e differenti
        Stati del Cervello.

Adesso osserviamo nel dettaglio i Meccanismi Neurali delle tre fasi di Veglia, Sonno non-REM e Sonno REM

6:  Lo Stato di Veglia ed il Sistema Reticolare Attivatore Ascendente

Lesioni al Tronco Cerebrale di Esseri Umani ci possono portare al Sonno ma anche al Coma, e quindi suggeriscono che il Tronco Cerebrale possiede dei Neuroni la cui Attività è Essenziale per tenerci Svegli.
[Si faccia riferimento anche a quanto detto in questo articolo]

Il Neurofisiologo Italiano Giuseppe Moruzzi ed i suoi colleghi, che lavorarono negli anni '40 e '50 cominciarono a svelare il funzionamento del Controllo della Veglia e della Eccitazione del Tronco Cerebrale.

Il Gruppo di Ricerca scoprì che Lesioni nella zona Mediale delle Strutture del Tronco Cerebrale provocavano uno Stato simile al Sonno non-REM, ma Lesioni nel Tegmento Laterale, che Interrompono gli Input Afferenti Sensori, invece non determinavano un simile effetto.

Viceversa, Stimolando Elettricamente la zona Mediale del Tegmento nel Mesoencefalo, dentro la Formazione Reticolare, si aveva il seguente passaggio di Stato:

6.1 Prima si avevano Ritmi EEG Lenti tipici di Sonno non-REM
6.2 Successivamente si passava ad uno Stato Eccitato con un Tracciato EEG simile a quello di Veglia.
Moruzzi chiamò questa mal definita Regione di Stimolazione Sistema Reticolare Attivatore Ascendente, di cui abbiamo parlato nell'articolo menzionato (Cap XV).

Questa Area è oggi molto meglio conosciuta, sia Anatomicamente che Fisiologicamente, ed è chiaro che le Stimolazioni di Moruzzi andavano ad influenzare molti diversi gruppi di Sistemi Modulatori Ascendenti.

Diversi insiemi di Neuroni aumentano i loro Tassi di Innesco come anticipazione del Risveglio e durante varie forme di Eccitazione.
Essi comprendono Neuroni presenti nelle seguenti Aree:

6.3 Locus Coeruleus, che contiene la Noradrenalina (NE)
6.4 Nuclei del Raphe, che contengono Serotonina (5-HT)
6.5 Cellule del Tronco Cerebrale e del Prosencefalo Basale che contengono Acetil-Colina (ACh)
6.6 Mesoencefalo che usano come Neurotrasmettitore la Istamina.
Nell'insieme questi Neuroni inviano Sinapsi direttamente sull'intero Talamo, Corteccia Cerebrale, ed altre Regioni del Cervello.

Gli Effetti Generali dei loro Trasmettitori sono:

6.7 Depolarizzazione dei Neuroni (Aumento del Potenziale di Membrana
6.8 Aumento della Eccitabilità dei Neuroni. 
6.9 Soppressione delle forme Periodiche [o Ritmiche] di Innesco dei Neuroni. 

Questi Effetti sono ben visibili  negli Interneuroni (o Neuroni di Relè, ossia dei Neuroni intermedi, che non sono Neuroni nè Sensori nè Motori ) del Talamo, come illustrato nella seguente figura.



7:  Addormentarsi ed il Sonno non-REM

L'Addormentarsi implica una successione di Variazioni che durano diversi minuti, e culminano nello Stato non-REM.

Non è chiaro qual'è l'esatto meccanismo che innesca il Sonno non-REM, ma si osserva una Diminuzione Generale nel Tasso di Innesco di molti Neuroni di Sistemi Modulatori del Tronco Cerebrale (quelli che usano Noradrenalina, Serotonina ed Acetil-Colina).

Sebbene molte Regioni del Prosencefalo Basale sembrano essere Promotori dello stato di Veglia ed Eccitazione, un Sottoinsieme dei Neuroni Colinergici di quest'Area Aumentano il Tasso di Innesco all'inizio del Sonno non-REM mentre sono silenti durante la Veglia.

I primi stadi del Sonno non-REM includono i Fusi del Sonno [o "Sleep Spindles" di cui abbiamo parlato qui] i quali sono generati dalla Ritmicità Intrinseca dei Neuroni del Talamo.

Man mano che il Sonno non-REM avanza, i Fusi del Sonno scompaiono e arrivano i Ritmi Delta (< 4Hz).

Anche i Ritmi Delta sembrano essere prodotti dai Neuroni del Talamo, e si verificano quando i loro Potenziali di Membrana diventano più negativi rispetto al periodo in cui si ha la fase dei Fusi del Sonno (e molto più negativi di quanto non siano mentre si è Svegli).

La Sincronizzazione delle Attività dei Neuroni durante i Fusi del Sonno o i Ritmi Delta è dovuta alle Interconnessioni Neurali all'interno del Talamo, e probabilmente tra Talamo e Corteccia Cerebrale. L'Attività Ritmica che si verifica nell'uno è spesso sufficientemente potente ed ampia da proiettarsi nell'altra.

8:  I Meccanismi del Sonno REM

Il Sonno REM è talmente diverso dal Sonno non-REM che ci aspettiamo sicuramente delle chiare differenze Neurali.

Molte aree Corticali durante il Sonno REM sono Attive come durante la Veglia.

Ad esempio i Neuroni della Corteccia Motoria si Innescano rapidamente e generano Schemi Motori Organizzati che tentano di impartire Comandi al Corpo ma ci riescono soltanto con pochi muscoli dell'Occhio, dell'Orecchio Interno, e con quelli essenziali per la Respirazione.

Gli elaborati Sogni che vengono fatti durante il Sonno REM certamente coinvolgono la Corteccia Cerebrale.
Tuttavia la Corteccia Cerebrale è sufficiente ma non necessaria per la produzione del Sonno REM.

L'impiego della Tecnica di Imaging PET del Cervello umano durante il Sonno e la Veglia ha fornito degli scorci interessanti sugli Schemi Caratteristici di Attività che contraddistinguono il Sonno REM, il Sonno non-REM e la Veglia.

La Figura (a) seguente mostra la differenza nell'Attività Cerebrale tra il Sonno REM e la Veglia.

  • Alcune Aree, inclusa la Corteccia Primaria Visiva [V1] sono ugualmente attive nei due Stati.


  • Invece, Aree della Corteccia Extrastriata e Volumi del Sistema Limbico sono significativamente più Attivi durante il Sonno REM.


  • Al contrario, Regioni dei Lobi Frontali sono notevolmente meno Attivi durante il Sonno REM.
La Figura (b) seguente invece mostra la differenza nell'Attività Cerebrale tra il Sonno REM ed il Sonno non-REM. 
  • La Corteccia Primaria Visiva V1 ed un certo numero di altre Aree sono significativamente meno Attive durante il Sonno REM rispetto al Sonno non-REM. 
  • Invece la Corteccia Extrastriata è molto più attiva durante il Sonno REM rispetto al non-REM.


Questi risultati illustrano uno scenario suggestivo di quello che accade di quel che succede mentre Dormiamo.

8.1 Durante il Sonno REM, si ha una "esplosione" di Attività Extrastriata, probabilmente mentre Sogniamo.
8.2 [Anche se l'intuito ci farebbe credere il contrario visto che "vediamo" delle cose Sognando] Non si ha un Corrispondente Aumento di Attività nella Corteccia Visiva Primaria V1.

Questo ci suggerisce che l'Eccitazione Extrastriata è generata "Internamente".

Inoltre:

8.3: La Componente Emozionale del Sogno potrebbe derivare dall'accentuata Attivazione Limbica.
8.4: La Bassa Attività del Lobo Frontale suggerisce che una Integrazione o Interpretazione ad Alto Livello della Informazione Visiva proveniente dall'Area Extrastriata può non avere luogo, lasciandoci solo un "brusio" [parola originale: buzz] di Immagini Visive [Una successione di immagini anche in movimento ma che non hanno un significato vero e proprio, ma in realtà noi abbiamo dei Sogni che hanno una trama a volte anche molto complessa tanto è vero che più di un autore ha dichiarato nelle sue opere di essersi ispirato ai propri Sogni].

Il Controllo del Sonno REM [da intendersi a Basso Livello, nel senso di gestione della Fisiologia], così come avviene con gli altri Stati Funzionali del Cervello, deriva dai Sistemi Modulatori Diffusi nel nucleo del Tronco Cerebrale, in particolare si attua nel Ponte di Varolio.

Il Tasso di Innesco delle Sinapsi dei Neuroni nei due maggiori Sistemi del Tronco Cerebrale Superiore, ossia il Locus Coeruleus ed i Nuclei del Raphe, Decrescono fin quasi a scomparire appena inizia il Sonno REM.
Tuttavia si ha un concomitante forte Aumento del Tasso di Innesco dei Neuroni a Neurotrasmettitore Acetil-Colina nel Ponte di Varolio, ed alcune evidenze ci suggeriscono che i Neuroni Colinergici inducono il Sonno REM.
Probabilmente è l'azione della ACh durante il Sonno REM che fa in modo che il Talamo e la Corteccia si comportino in modo così simile a quando si è in stato di Veglia.

Nella figura seguente viene illustrato il Controllo dell'Inizio e Fine dei Periodi REM da parte dei Neuroni del Tronco Cerebrale.


Per quale motivo non compiamo Azioni Fisiche durante il Sogno? [Si insomma perchè non ci muoviamo mentre Sogniamo? ].
Lo stesso Nucleo di Sistemi del Tronco Cerebrale che controlla i Processi del Sonno del Prosencefalo, Inibisce Attivamente i Neuroni Motori Spinali, prevenendo l'Attività Motoria Discendente dall'Esprimersi come Movimento Attuale.
Questo è chiaramente un Meccanismo Adattativo, che ci protegge da noi stessi.
Tuttavia in rari casi, specie in Uomini anziani, i Sognatori sembrano Agire mentre Sognano; essi soffrono di una condizione pericolosa che è nota come Disturbo Comportamentale del Sonno REM (In inglese REM Sleep Behavior Disorder acronimo RBD).

[Ringrazio il Dott. Carbonetti per avermi segnalato che esiste una Parasonnia nota come Sindrome di Elpenore ovvero Elpenorismo, che presenta tratti simili].

Queste persone accade che durante questi eventi si feriscano, e spesso il loro coniuge, visto che di norma dorme nello stesso letto matrimoniale, rimane vittima dei loro tormenti notturni.

E' noto in letteratura il caso di un soggetto il quale Sognava di giocare a football, ed andava a sbattere contro la scrivania in camera da letto.
Un altro immaginava [ o meglio Sognava] che sua moglie voleva picchiarlo, e quindi si difendeva colpendola a letto.
[ Ma c'è anche altro, in questo caso, un uomo addirittura si alzava dal letto e urinava, evidentemente Sognava di andare in bagno. Si tenga presente la differenza tra chi soffre di RBD ed Elpenorismo, ed un Sonnambulo, l'RBD e l'Elpenorismo avvengono durante il sonno REM e non si ha il controllo sull'ambiente circostante, mentre il Sonnambulo ha un feedback sensoriale che gli permette di evitare gli ostacoli, abbiamo tutti in mente l'immagine del Sonnambulo che cammina tranquillamente sul cornicione o sul tetto].

La base dell'RBD sembrerebbe essere un danno ai Sistemi del Tronco Cerebrale che normalmente sono i Mediatori della Atonia REM, di cui parliamo qualche paragrafo sopra.

Lesioni Sperimentali in specifiche parti del Ponte di Varolio possono provocare una condizione simile nei gatti [ lasciateli stare povere bestiole ].
Durante le Fasi REM essi sembrano dare la caccia a topolini immaginari [presenti nei loro Sogni] o stare all'erta per la presenza di un ipotetico intruso.

I Disturbi dei Meccanismi di Controllo del Sonno REM possono anche essere alla base dei problemi che hanno le persone affette da Narcolessia. (Vedremo in un articolo successivo).

9: I Fattori Promotori del Sonno

La Sonnolenza è una delle conseguenze più familiari di diverse Malattie Infettive, come Malattie da Raffreddamento ed Influenza.
Ci può essere una Correlazione diretta tra la Risposta Immunitaria all'Infezione e la Regolazione del Sonno.
Coloro che si occupano di Ricerca sul Sonno hanno cercato a lungo un Agente Chimico nel Sangue o nel Fluido Cerebrospinale (Cerebro-Spinal Fluid acronimo CSF) che fosse Promotore o Attivatore del Sonno.
Molte Sostanze Promotrici del Sonno sono state identificate in animali sottoposti a Privazione di Sonno, e molte di esse interagiscono con il Sistema Immunitario del Corpo.

9.1: Dipeptide Muramile; Negli anni '70 il Fisiologo John Pappenheimer dell'Università di Harvard ha identificato un Dipeptide Muramile nel Fluido Spinale di capre sottoposte a Privazione del Sonno. Questa sostanza facilitava l'insorgere del Sonno non-REM.
I Dipeptidi Muramili sono di norma prodotti solo dalle Pareti Cellulari dei Batteri, non dalle Cellule Cerebrali, ed essi inoltre provocano la Febbre e Stimolano le Cellule Immunitarie del Sangue.
Non è chiaro come facciano i Dipeptidi Muramili ad apparire nel CSF, ma essi possono essere Sintetizzati dai Batteri a livello Intestinale.

9.2: Interleuchina 1; Un altro Fattore Promotore del Sonno, l'Interleuchina 1 è Sintetizzata dal Cervello, nelle Glia, e nei Macrofagi, delle Cellule del Corpo che ripuliscono materiale estraneo. L'Interleuchina 1 è anche un Peptide che Stimola il Sistema Immunitario.

9.3: Adenosina; L'Adenosina, un candidato più recente come Fattore Promotore del Sonno, potrebbe interessare ai milioni di persone che bevono caffè, tè, Coca-Cola. Essa è usata da tutte le Cellule per costruire alcune delle Molecole di Base della Vita, incluso il DNA, l'RNA e l'ATP [Adenosina Trifosfato appunto].
L'Adenosina è anche rilasciata da alcuni Neuroni ed agisce come Neuromodulatore alle Sinapsi in tutto il Cervello.
Fin da tempi remoti degli Antagonisti dei Recettori di Adenosina, come la Caffeina e la Teofillina  sono usati per tenere gli individui Svegli.
Al contrario, la somministrazione di Adenosina e di suoi Agonisti, incrementa il Sonno.
In un certo numero di Aree del Cervello che sono state esaminate, i livelli di Adenosina Extracellulare sono più alti durante la Veglia che durante il Sonno, ed i livelli aumentano progressivamente se si prolunga il periodo di Veglia.
Viceversa i livelli di Adenosina diminuiscono gradualmente durante il Sonno.
Come fa l'Adenosina a Promuovere il Sonno?
L'Adenosina ha un effetto Inibitorio sui Sistemi Modulatori Diffusi Colinergici (ACh), Noradrenergici (NE) e Serotoninergici (5-HT), che tendono a Promuovere la Veglia.
Questo suggerisce che il Sonno potrebbe essere il risultato di una Reazione Molecolare a Catena.
La Reazione seguirebbe il seguente Algoritmo:
9.3.1: L'Attività Neurale nel Cervello Sveglio fa aumentare i livelli di Adenosina,
9.3.2: Questo determina un aumento della Inibizione dei Sistemi Modulatori associati alla Veglia.
9.3.3: Favorire la Soppressione dei Sistemi Modulatori che tengono Sveglio l'individuo rende più probabile che il Cervello si ponga nella modalità con Attività Sincrona ad Onde Lente caratteristica del Sonno.
9.3.4: Appena comincia il Sonno, i livelli di Adenosina cominciano lentamente a diminuire e l'Attività nei Sistemi Modulatori Diffusi comincia lentamente ad aumentare fino al Risveglio, quando il Ciclo si ripete dall'inizio.

9.4: Melatonina: Un'altra sostanza Endogena Promotrice del Sonno è la Melatonina. Si tratta di un Ormone secreto dalla Ghiandola Pineale [di cui abbiamo già parlato qui riguardo alla Attività Sessuale]. La Melatonina è un derivato dell'Aminoacido Triptofano [lo stesso che è precursore anche della Serotonina]. E' stata chiamata la "Dracula degli Ormoni" dal momento che è Rilasciata soltanto quando l'Ambiente comincia a farsi buio, di solito di notte, ed il suo Rilascio viene Inibito dalla luce.
Negli Esseri Umani, i livelli di Melatonina tendono a salire nel periodo in cui cominciamo ad essere Sonnolenti alla sera, raggiungono un picco nelle prime ore del mattino, e scendono ai livelli minimi a partire da quando ci Svegliamo.
L'evidenza ci suggerisce che la Melatonina favorisce l'Inizio ed il Mantenimento del Sonno, ma il suo preciso ruolo nel Ciclo Sonno-Veglia naturale non è chiaro. Negli anni recenti la Melatonina è divenuta popolare come Farmaco Promotore del Sonno "non quotato in borsa" [traduzione letterale da over-the-counter, probabilmente vuol dire che è un Farmaco non riconosciuto ufficialmente ].
Sebbene si sia mostrato promettente per il trattamento dei Sintomi del Jet Lag e dell'Insonnia che colpisce alcuni adulti, l'Effetto Generale della Melatonina sul miglioramento del Sonno è ancora oggetto di dibattito.

[Una osservazione a margine. Abbiamo visto che i Fattori Promotori del Sonno sono 4: Dipeptide Muramile, Interleuchina 1, Adenosina, Melatonina. Questi 4 composti entrano in gioco anche nella cura dei Tumori e come abbiamo visto, alcuni di loro sono sostanze prodotte dal Sistema Immunitario. La domanda naif è questa: C'è qualche relazione tra il Sonno e l'insorgenza dei Tumori, od il rischio di Tumore? ]

10: Espressione Genica durante il Sonno e la Veglia

Le Ricerche sulle Funzioni Neurali durante il Sonno hanno tratto beneficio da Studi a vari livelli di Analisi, tra i quali:

10.1: Comportamento durante il Sonno.
10.2: Fisiologia Cerebrale.
10.3: Azione dei Sistemi Modulatori Diffusi.

L'utilizzo di Tecniche di Neurobiologia Molecolare è relativamente recente, e mentre le parti ancora non combaciano abbastanza, è tuttavia chiaro che gli Stati Comportamentali di Sonno e Veglia sono differenti anche a Livello Molecolare.
Ad esempio nel Macacus Rhesus, gran parte delle Aree della Corteccia Cerebrale mostrano Tassi di Sintesi Proteica più elevato nel Sonno Profondo che in quello Leggero.
Nei ratti i livelli di Adenosina Monofosfato Ciclico (in inglese Cyclic Adenosine Monophosphate abbreviato in cAMP) in diverse Aree del Cervello sono più bassi durante il Sonno rispetto alla Veglia.

I Ricercatori hanno dimostrato che il Sonno e la Veglia sono associati a delle differenze nelle Espressioni di alcuni Geni. Chiara Cirelli e Giulio Tononi che lavoravano al Neurosciences Institute di San Diego ed all'Università del Wisconsin,  hanno studiato le Espressioni di migliaia di Geni nei ratti mentre erano in stato di Sonno o di Veglia. La gran parte dei Geni erano Espressi allo stesso livello nei due Stati. Tuttavia, lo 0,5% di essi mostrava dei differenti livelli di Espressione e questo può farci intuire cosa succede nel Cervello durante il Sonno.
Molti dei Geni che erano maggiormente Espressi quando il Cervello era in stato di Veglia potevano essere classificati in due Gruppi:

10.4: Quello dei Geni che possono essere definiti Geni Immediati Precoci [ in inglese "Immediate Early Gene" abbreviato in IEG]. Ossia dei Geni che codificano dei Fattori di Trascrizione che incidono sull'Espressione di altri Geni. Alcuni di questi Geni sembrano essere in relazione con delle Variazioni nella Intensità delle Sinapsi.
La bassa Espressione di questi Geni durante il Sonno può essere associata col fatto che Apprendimento e Memorizzazione (Memoria) sono pressochè assenti in questo Stato.

10.5: Il Secondo Gruppo di Geni proviene dai Mitocondri . L'Espressione di questi Geni, in aumento durante la Veglia può avere un ruolo nella più alta Domanda Metabolica che ha il Corpo in questo Stato.
Un differente Gruppo di Geni [ma sempre di questo secondo tipo? Nel testo non è chiaro] veniva Espresso maggiormente durante il Sonno, ed alcuni di loro potrebbero contribuire ad incrementare la Sintesi Proteica ed i Meccanismi di Plasticità Sinaptica che li complementano in modo prevalente durante la Veglia.

Un punto importante è che le Variazioni correlate col Sonno nella Espressione Genica erano specifiche del Cervello, e non avvenivano in altri Tessuti, come ad esempio nello Scheletro o nel Fegato. Questo è coerente con l'ipotesi largamente diffusa che il Sonno sia un Processo generato dal Cervello, ed a beneficio dello stesso.

 [ Questo è l'articolo di Tononi e Cirelli nel quale si parla di questa Ricerca sulle Espressioni Geniche ]


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